抗微生物药物合理应用

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1、抗微生物药物的合理应用,感染病诊治新动向,病原微生物耐药性日趋严重 动态监测细菌耐药性 针对病原药敏用药,掌握适应证 治疗耐药菌新药的开发和应用 社区获得感染日益受到重视 发病率高,CAP美国200300万/年 高危人群病死率2040 药动学/药效学(PK/PD)新概念的临床应用 抗感染新药评价国际规范化(GCP),病原微生物,细菌耐药性日趋严重,肺炎链球菌 青霉素不敏感株PISP,PRSP 葡萄球菌 甲氧西林或苯唑西林耐药株 MRSA,MRSE, VISA VRSA 2002.6首次分离自美国Michigan州居民 糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染 肠球菌 万古霉素耐药 VRE 肠

2、杆菌科 青、头孢等内酰胺类耐药, ESBLs 肠杆菌属 第三代头孢菌素类耐药,AmpC 铜绿假单胞菌 亚胺培南等碳青酶烯类耐药,金属酶,Causes of Nosocomial Bacteriamia,Gram(+)Bacteria 64%,Gram(-)Bacteria 27%,Fungi 8%,肠杆菌科细菌ESBLs检出率*,抗感染药应用基本原则,按患者感染病原微生物用药 按患者病理、生理情况用药 按抗感染药药理作用特点选药 药物经济学,青霉素类,青霉素 溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎 白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染 耐酶青霉素 产酶金葡菌 苯唑西

3、林(oxacillin,p12)邻氯西林(cloxacillin) 广谱青霉素 革兰阳性菌某些G-b 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林,头孢菌素类,第四代头孢菌素,头孢吡肟cefepime 头孢匹罗cefpirome 对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用,包括对铜绿假单胞菌亦具良好抗菌作用;对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普鲁威登菌等可呈现敏感;对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素。 对Bush I组染色体介导的内酰胺酶(AmpC)酶稳定性高于第三代头孢菌素,对细菌外膜通透性增加。 血半衰期约2h,体内很少代谢,在正常CSF中达510,主要自肾排出。 可用于重症革兰阴

4、性杆菌感染,尤其肠杆菌属等细菌感染,用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中。,新口服头孢菌素类,各种头孢菌素临床适应证,碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin),泰能 抗菌谱广:需氧、厌氧(g-,g+),抗菌活性高 对ESBLs、AmpC稳定,体内对肾去氢肽酶不稳定,需加cilastatin,有抽搐等严重CNS反应。铜绿假单胞菌耐药 美罗培南(Meropenem) ,美平 抗菌谱 抗菌活性同亚胺培南,体内对肾去氢肽酶稳定,不需加酶抑制剂,抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南,可用于CNS感染。 帕尼培南(Panipenem), 克倍宁(帕尼培南/倍他米隆) 抗菌

5、谱 抗菌活性同亚胺培南,应用与Betamipron合剂,抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南,可用于CNS感染治疗。 厄他培南(ertapenem) 对肠杆菌科细菌、厌氧菌抗菌作用强 对铜绿假单胞菌、不动杆菌作用差 t1/2ke 4.3-4.6h 用于腹腔感染、HAP、CAP(1g qd),内酰胺类与内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类(1),特点:抗菌谱广、杀菌剂、对G-b、金葡菌有效 蛋白结合率低、耳肾毒性,用于G-b,葡萄 球菌感染,有指征应用,不宜作为门急诊一 线药 新霉素 毒性大,只作局部用 链霉素 抗结核,心内膜炎、布氏杆菌病等的联合用药 卡那霉素 耐药菌增多、毒性大、现应用较少,对铜绿假单胞菌

6、无效,氨基糖苷类(2),适用于各种G+c,G+b感染,包括葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌等感染、厌氧菌(主要厌氧球菌)感染、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌感染 肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高 酯化物肝毒性,红霉素口服胃肠道反应,大环内酯类,新大环内酯类与红霉素比较,新大环内酯类临床适应证,院外获得的上、下呼吸道感染 由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生物所致者 皮肤软组织感染:葡球、化脓性链球菌 泌尿生殖系感染:衣原体、脲原体、淋球菌等 免疫缺陷者感染:分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等 其他:空肠弯曲菌肠炎,莱姆 病(Lyme dis),

7、林可霉素类,林可霉素(洁霉素) Lincomycin 克林霉素(氯洁霉素) Clindamycin 耐药金葡菌、厌氧菌 骨、骨髓中药物浓度可达血浓度0.3-2倍以上 用于敏感葡萄球菌感染,与其他抗菌药联合用于厌氧菌感染 不良反应:腹泻,氯洁发生率低于洁霉素 不可静注、静滴(林可2g至少250ml,克林600mg至少100ml),四环素类,四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西环素、甲烯土霉素、米诺环素 常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服) 不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等) 适用于 支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热 8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用,氯霉素,

8、伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌 适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等。 不宜用于轻症感染,不可作为预防用药 应用中随访周围血象,万古霉素、去甲万古霉素,对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等 G+c高度抗菌活性,包括耐药菌MRS T1/2 4-8h,主要自肾排出 24h 80-90% 血药浓度 峰30-40mg/L,谷5-10mg/L 用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等,不良反应、肾、耳毒性、皮疹等 万古 1-2g/日,去甲万古 0.8-1.6g/日,分2次缓慢静滴,替考拉宁(teicoplanin),对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作用,包括MRS,

9、部分VRE 抗菌作用与万古霉素相仿,对溶血性葡萄球菌等CONS作用差于万古霉素。 半衰期长 45100h,肾功减退者更长 尿排出50,血、腹透不能清除 成人每日200400mg(3-6mg/kg/日)静或肌注 临床有效率85。 耳肾毒性较轻,局部反应少。,磷霉素 Fosfomycin,全化学合成,结构简单,分子小 广谱抗菌:金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高,抑菌率90%,铜绿假单胞79,奇异变形77,其他变形52 体内分布广泛,不良反应轻微(胃肠,过敏皮疹) 磷霉素钙盐:口服吸收较差,用于尿感、肠道感染 磷霉素钠盐:可用于中、重症感染 4-12g/日,严重16g/日 磷霉素氨丁三醇(散剂)

10、5.631g-3g磷霉素 单剂治疗单纯性下尿感,对耐药革兰阳性球菌有效新药,链阳性菌素类 Streptogramins 奎奴普丁达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin, synecid) 恶唑 烷酮类(Oxazolidinones):利奈唑烷linezolid 酮内酯类(Ketolides):Telithromycin, 对MRSA作用差 甘氨酰环素类(Glycylcyclines):Tigecycline替加环素 酸性环脂肽类 Daptomycin 达托霉素,氟喹诺酮类,氟喹诺酮类,沿用品种 治疗g-b所致下呼吸道、尿路(前列腺)、腹腔、骨关节、肠道感染、伤寒等 大肠埃

11、希菌对其耐药者达50以上,不合理临床应用结果,兽用(?) 不宜用于社区获得上、下呼吸道感染(肺链、溶链) 新品种 对肺炎链球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性链球菌、金葡菌(MSSA)活性,可用于CAP、中耳炎、窦炎等,仍用于尿路感染等 对厌氧菌作用增强 对非典型病原、支原体、衣原体、军团菌作用增强 大肠埃希菌交叉耐药,喹诺酮类药物应用时均需注意,避免用于18岁以下未成年人、孕妇、乳妇(作用机制,动物毒性) 避免用于癫痫等CNS疾患者 肾功能不全者按减退程度减量用药,老年人肾功 正常剂量应用可致抽搐、精神改变等严重不良反应 4. 注意少数患者可发生严重不良事件 抽搐、精神异常、肌腱断裂

12、、QTc(尖端扭转室速)、光毒性,治疗深部真菌病新药,两性霉素B含脂复合物 与沿用两性B(去氧胆酸盐)比,肾毒性,某些品种全身反应减少 两性B脂质复合体AmB lipid complex,ABLC,Abelcet 两性B胶质分散体AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 两性B脂质体Liposome AmB, L-AmB,AmBisome 伏立康唑Voriconazole属新一代三唑类 棘白菌素类(echinocandins) 卡泊芬净(caspoofungin) 用于念珠菌病,其他药物无效的侵袭性曲霉病,对隐球菌无效。 伊曲康唑注射剂 曲霉病治疗,联合用药

13、作用,协同作用 繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂 (青、头孢) (氨基糖苷类) 2. 延缓耐药性产生 利福平INH,两性B5FC 扩大抗菌谱 需氧革兰阴性菌厌氧菌 混合感染,联合用药适应证,病因不明严重感染(粒细胞缺乏发热等) 单一抗菌药不能控制的严重混合感染 单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎或败血症 肠球菌心内膜炎氨苄+庆大 绿脓杆菌败血症哌拉西林+庆大 需长期用药有产生耐药可能者 INH+利福平,两性BFC,抗菌药局部应用,皮肤、粘膜局部用药尽量避免 无效、可致过敏,耐药 治疗剂量下大多体腔内可达有效药物浓度 局部用药需具备条件 刺激性小,局部组织可耐受 不易吸收,避免毒性反应发生 杀菌力强,不易

14、出现耐药菌株,局部用药,新霉素溶液、软膏 杆菌肽软膏 吡咯类抗真菌药外用 磺胺醋酰钠(15-30%) 甲磺灭脓(10%悬液) 磺胺嘧啶银盐(1%冷霜) 青霉素类避免局部应用,抗感染药预防应用,预防12种特定的病原感染有效 预防所有细菌等入侵无效,不良后果 不良后果 耐药菌感染发生率增加 药物不良反应增多 医药费增加,引入PK/PD概念 合理用药,时间依赖性(time-dependent) 内酰胺类 PAE短或无 血及体液浓度低于MIC时,细菌可生长繁殖 体内药物浓度超过MIC时间40%给药间期,可达85临床疗效,超过6070给药间期,可达最大杀菌作用 浓度依赖性(concentration-d

15、ependent) 氨基糖苷类、喹诺酮类 PAE长 Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎链球菌等下呼吸道感染) 严重g-b感染 100125 减少耐药性产生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g-b)30(g+c),TMIC模式图,青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外) 哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效 氨基糖苷类、氟喹诺酮类,每日12次给药 重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类),1)典型病原感染导致的社区获得性肺炎,病原菌 肺炎球菌肺炎 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷白杆菌,女,29岁,发热伴咳嗽、咳痰3天。P

16、E(-). SP,2002.03.31,2002.04.03,男,14岁,发热3天,呼吸困难1天,神智不清6小时。 WBC 2.7 109/L, LYM 0.4。金葡菌,06/5/27,06/5/30,06/5/31,06/6/1,06/6/5,06/5/28,06/5/28,女,40岁,发热、咳嗽、咯血1周。既往有风心二狭史。 WBC11.4 109/L 。肺克,06/5/9,06/5/17,06/5/17,06/5/9,06/5/9,病史 症状 体征 胸部影像学 辅助检查 治疗反应 鉴别诊断:非典型CAP、传染性肺疾病、非感染性肺疾病,诊断-典型病原感染导致的社区获得性肺炎,2)非典型病原感染导致的社区获得性肺炎,病原:肺炎支原体、肺炎衣原体、军团杆菌 流行病学:经呼吸道传播,可有小范围流行 症状:呼吸-中度发热和干咳,重者ALI/ARDS; 肺外-全身、神经、消化、肾、心、电解质 体征:较少 实验室检查:WBC、血清学抗

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