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1、抗癫痫药物的选择,北京天坛医院神经内科 崔韬,Although AEDs are called “antiepileptic,” they do not cure epilepsy, but just suppress seizures while the medications are in the body,Primary,Types of,s,(focal),seizure,seizure,癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等,认知功能障碍,社会功能障碍 学习/就业/婚姻,心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感,医源性损伤。,生活质量降低,生育功能。,不容乐观的的现状,全球有5千万癫痫
2、患者，40%没有得到有效治疗1 中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2 癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少 有一个针对癫痫病人的完整的防治计划 许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1 特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1 儿童 妇女 老年患者,1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl Med J Chi
3、na, April 10,2002, Vol 82,No.7,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Bromide,Phenobarbital,Phenytoin,Primidone,Ethosuximide,Sodium valproate,Benzodiazepines,Carbamazepine,Vigabatrin,Zonisamide,Lamotrigine,Felbamate,Gabapentin,Topiramate,Fosphenytoin,Oxcarbazepine,Tiagabine,Leveti
4、racetam,More,Year,AEDs,AEDs的发展,AEDs分类,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强 直阵挛,复杂部分 性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,广谱的药物有三个药物可以选择,在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素,Carbamazepine (Tegretol),机制 钠通道. 成人剂量： 400 mg tid 起始量200 mg bid ，一周后加量，每次加量200mg/日，直到 400 mg tid,药代动力学 口服吸收良好 80%蛋白结合率 强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗
5、效：华法令、避孕药 肝脏代谢 半衰期30h 血药浓度： 6-12 g/ml,副作用,胃肠道不适 头晕、头痛、共济失调、复视等 过敏反应 肝炎 发育畸形 低钠血症/水中毒 白细胞减少或再障 体重增加 严重的皮疹 called Stevens-Johnson syndrome. Asian descent with HLA-B*1502 antigen,药物相互作用,肝药酶诱导剂降低其血药浓度 e.g. 苯妥英，苯妥英，利福平 肝药酶抑制剂升高其血药浓度 e.g. 红霉素，异烟肼 ，维拉帕米il， 西咪替丁,oxcarbazepine (Trileptal),与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效
6、相当但副作用轻微,（低钠血症除外） 对部分肝药酶代谢有影响 成人剂量 600 mg bid 起始量 150 mg bid, 每周增加一次，每次150mg/d ，最大量2400mg/d 可以与卡马西平快速调换 （300200）,Phenytoin(Dilantin),机制：钠通道. 成人剂量 300-400 mg /d 起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大,口服吸收良好 80-90%蛋白结合率 肝脏代谢失活 肝药酶诱导剂 饱和型代谢曲线 血浆半衰期20h 血药浓度：10-20ug/ml,副作用:,剂量相关性: 胃肠道不适 神经系统如头痛、眩晕
7、、共济失调、复视、眼震 镇静,副作用,非剂量相关性: 牙龈增生 毛发增生 巨幼红细胞性贫血 过敏反应 (主要是皮肤及口腔粘膜损伤， Stevens-Johnson syndrome. ) 肝炎 少见 致死性发育畸形 出血性疾病 (幼儿) 骨质疏松,药物相互作用,肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等 肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等,lamotrigine (Lamictal):,广谱 (肌阵挛除外)， 多种机制：钠通道，谷氨酸释放 副作用 头昏与疲倦 轻度认知障碍 (thinking) 皮疹, 特别是加量较快时 其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等 对
8、肝药酶无影响 成人剂量 200 mg bid 起始量 25 mg/d ,一周后加量，直到 200 mg bid , 合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。 可用于情绪稳定剂,clonazepam (Klonopin),机制： GABA 对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效 副作用 镇静（类似安定） 记忆障碍 心境改变 成瘾，药效减低 减药困难 成人剂量 0.5-1.0 mg tid 起始量0.5 mg qn, 如无嗜睡，第二天加至 0.5 mg bid. 一周后仍发作可加量至 0.5 mg tid,phenobarbital (Luminal),机制： GABA 较强的肝
9、药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜 副作用： 镇静 思考/记忆障碍 抑郁、行为异常 长期骨质异常 需要缓慢加量缓慢减量. During pregnancy, there is a significant rate of birth defects 成人剂量约 100 mg /d，最大量240mg/d. 起始量 30 mg 睡前。 需缓慢减药,valproic acid (Depakote),标准的广谱AEDs 机制 GABA (at least in very high doses) neurotransmitter called NPY to block seizures maybe also
10、on calcium channels. 成人剂量 250 mg - 500 mg tid, but dose can be higher. 起始量 250mg qd，通常用到500-1500mg/d,肝脏代谢 口服吸收好 肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰 半衰期：15h,对失神、肌阵挛发作有效 对全面性强直阵挛发作有效 对部分性癫痫较卡马西平差 与卡马西平一样可用作情绪稳定剂,副作用：,胃肠道不适（可缓慢加量） 增加食欲和体重 脱发（暂时） 肝毒性 血小板减少 神经管发育畸形（孕妇禁用） 多囊卵巢,gabapentin (Neurontin),安全但疗效差 机制：
11、GABA和钙通道 与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出 副作用有 动作不稳, 体重增加, 疲倦, 头昏 成人剂量 300-600 mg tid, 最大量 1200 mg tid 起始量 300 mg /d, 分3次或顿服，12月的时间加量至治疗量。 还可用于慢性疼痛,levetiracetam (Keppra),广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量 500 mg bid 不与其它药物作用，不与蛋白结合， 经肾代谢，无肝药酶作用（YP450 isoenzymes, epoxide hydrolase, or UDP-glucuronidation） 副作用 头晕、头
12、昏 疲倦 失眠 易激惹或心境改变 上呼吸道感染 成人 500 - 1500 mg bid 起始量 250 mg bid 一周后加量 500 mg bid, 直到 1000 mg bid，可达3000mg/d.,topiramate (Topamax),机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作. 口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17% 副作用： 思考与记忆障碍（ about 1/3rd） 肾结石（ 1-2%） 少数可致青光眼 (increased eye pressure) 体重减轻 感觉异常 致畸 成人剂量 150-200 mg bid. 起始量 25 mg qd, 每周加量一次25mg
13、，bid，直到 100 mg bid. 或增加至 200 mg bid 也可用于偏头痛,AEDS的副作用,生活质量 不仅与癫痫的控制有关 还与药物的以下影响有关 认知 心境 (如 抑郁, 焦虑, and 易激惹), 精神运动障碍, 性功能障碍, 外观改变, 骨胳, 体重等.,需要停药的副作用:,Clobazam: 行为异常, 易激惹 Topiramate: 语言障碍, 青光眼 Levitiracetum: 心境和行为改变 Lamotrigine: 药诊 & SJ syndrome Zonisamide: 反应迟钝, 少汗 Vigabatrin: 视野缺损,肝酶诱导剂,苯妥英钠 卡马西平（自身诱
14、导） 苯巴比妥 奥卡西平 托吡酯（轻微）,经肾代谢药物,加巴喷丁 左乙拉西坦 托吡酯,导致体重减轻,托吡酯 唑胒沙胺 非氨酯,导致体重增加,丙戊酸 卡马西平 加巴喷丁 普瑞巴林,治疗头痛,丙戊酸钠 加巴喷丁 托吡酯,癫痫临床诊治的过程 The Process of Clinical Inference,试验证据 Experimental Evidence,专家意见 Expert Opinion,行动 Action,个人经验 Personal Experience,在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充 Expert opinion considered a reasonable
15、supplement when data on a topic is incomplete or lacking,癫痫治疗指导意见的优缺点,优点： 治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs) 结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性 不足： 滞后性 试验设计不能完全代表临床实际情况,主要指南的最新趋势,NICE (发表日期 : March 2004) 主要趋势（一）下列情况开始新药治疗 不能从传统抗癫痫治疗中获益 由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗 属于禁忌症范围 与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等） 明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗 患者处于准备
16、生育期,主要指南的最新趋势,NICE (Issue Date : March 2004) 主要趋势（二）尽量单药治疗 第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行） 在下列情况下才可考虑联合治疗 先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失 权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）,主要指南的最新趋势,NICE主要趋势（三） 药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡 Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects,主要指南的最新趋势,NICE (Issue Date : March 2004) 主要趋势（四）个性化治疗 儿童：认知功能，语言能力 处于生育年龄的妇女： 尽量选择新药
