【8A文】制剂产品知识培训讲义

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1、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液,( HES130/0.4 ),2,适应症,治疗和预防血容量不足， 急性等容血液稀释（ANH）。,国家医保乙类药品,3,理想代血浆的特征,4,羟乙基淀粉130/0.4的理化性质,5,采用天然绿色粘玉米为原料，通过稳定可靠的羟乙基化与水解工艺制成羟乙基淀粉130/0.4。 羟乙基淀粉130/0.4代血浆是最新一代羟乙基淀粉代血浆，它在分子量和羟乙基化程度上进行了改进，并在羟乙基化部位也进行了改良，既保留了老一代羟乙基淀粉的扩容效力，又大大减轻了老一代羟乙基淀粉对凝血及肾功能的不良影响，其过敏反应在临床使用的所有胶体液中最低，是目前最为理想的胶体液。,天然原料、

2、理想的化学特性,6,更适宜的分子量大小和分布 造成血浆蓄积的高分子量、高取代级的分子所占比例很小 快速通过肾清除的小分子很少 即使羟乙基淀粉130/0.4的血浆浓度较低，也可保证其充分的容量效应。 低摩尔取代级和改进的 C2 /C6取代比产生了一种新的、更好的组合，使降解具有可控性。,天然原料、理想的化学特性,7,8,附注说明,分子取代级 0.4：羟乙基淀粉分子基团中总糖基数与总羟乙基数的比值（0.4，既每10个糖基对应4个羟乙基团）。平均克分子取代级越高，淀粉酶降解羟乙基淀粉的能力就越低。 C2C6：C2原子与C6原子上羟乙基化的葡萄糖分子数的比值 （9:1指C2原子上羟乙基化的葡萄糖分子数

3、是C6的9倍）,9,快速的初始容量效力：输注30分钟内，容量扩充效应为100%,该100% 的容量效应，可以稳定维持4-6小时。 等容血液置换，可维持血容量至少6小时。 快速经肾脏清除：机体清除率高，达31.4ml/min，24小时几乎完全排 出体外。 即使重复给药亦无血浆积蓄。组织积蓄明显减少。,羟乙基淀粉130/0.4的 突出优势,10,更大的推荐使用剂量 每天最大用量：33ml/kg体重/天；同时动物试验：按人体3倍量 输注仍然安全，显示对临床大量失血性急救使用有重大价值。 羟乙基淀粉130/0.4 可以连续给药数天。,羟乙基淀粉130/0.4的 突出优势,11,安全性高 与人体血浆的理

4、化性质几乎相同，对人体无毒副作用。 对肾功能无损害 天然植物中提取，无人和动物所产血液制品中潜藏的各种传染性 疾病的风险,如肝炎、爱滋病毒，疯牛病、口蹄疫等。 使用方便 价格相对便宜,羟乙基淀粉130/0.4的 突出优势,12,毒理学研究,13,体内与体外毒理研究,14,羟乙基淀粉130/0.4增加安全范围,羟乙基淀粉130/0.4的研究结果表明其具有良好的耐受性。 用于亚慢性毒理研究的羟乙基淀粉130/0.4每日剂量高出允许人用剂量的3倍，突出其具有更大的安全范围。 在所有羟乙基淀粉类中，羟乙基淀粉130/0.4在毒理学方面具有不可比拟的优势。,15,药动学与药效学研究,16,药代动力学试验

5、单次给药,试验设计 12名志愿者30min内接受500ml羟乙基淀粉130/0.4输注 研究结果 分布容积约为5.9升，大致相当于血容量。 最大血浆浓度=3.7mg/ml 初始半衰期（t1/2相）=1.4小时 末端半衰期（t1/2相）=12.1小时 输注后即时体内分子量为70,000-80,000道尔顿,并且在整个治疗过程中都保持高于肾阈值。,17,羟乙基淀粉130/0.4的血浆时效曲线 （6% HES130/0.4 血浆浓度）,输注本品30分钟后，血药浓度为最大血药浓度的75%,6小时后降至14%,24小时后几乎回到基线水平,参考文献:Waitzinger et al.Clin Drug I

6、nvest(1998)16:151-160,18,试验设计 12名志愿者每天接受500ml10%羟乙基淀粉130/0.4 30min的静脉输注，连续给药10天。 研究结果 最高血浆浓度在第1及10天相近：分别为7.7及7.4mg/ml 重复输注10天后血浆中无相应的蓄积 10天中羟乙基淀粉的肾清除率始终较高,药代动力学试验重复给药,19,重复给予10%羟乙基淀粉130/0.4后血浆浓度,0,2,4,6,8,参考文献:Bepperling et al.Crit Care(1999)3:Suppl.1.,20,老年肾功能不全患者的药代动力学研究 试验设计 慢性非无尿性肾功能不全患者，在30分钟以上

7、单次输入500ml6%羟乙基淀粉130/0.4； 志愿者：n=19 研究结果 肾功能不全时，HES130/0.4的峰浓度及终末半衰期都不受影响。 健康人和肾功能轻度受损的病人累积肾清除率都是59%，而严重肾功能不全的病人为50%（肌酐清除率15-30ml/min/1.73m2）。 参考文献:Jungheinrich,Anesth Analg 95(3)(2002)554-551,羟乙基淀粉130/0.4可安全用于 肾功能损伤患者,21,输注500ml6%HES130/0.4后血浆平均浓度,参考文献:Jungheinrich et al.Anesth Analg(2002)95:544-551,

8、22,容量效应的药效学研究,试验设计 30分钟内放血500ml，15分钟内单次补充500ml羟乙基淀粉 130/0.4 以51Cr标记红血球，测定血容量。共12名志愿者（n=12） 研究结果 红细胞压积（HCT）下降：单纯血液稀释效应 血浆：增加血浆容量，因而增加血容量。,23,放血及输入羟乙基淀粉130 进行容量替代对血容量的影响,24,4-6小时的平台效应,大分子量羟乙基淀粉不断降解来补充中分子量以发挥其有效的胶体渗透活性，因而尽管血中的羟乙基淀粉浓度下降，依然出现了类似于平台的容量效应，平台效应达46小时。,100%,25,羟乙基淀粉130/0.4的药效学研究结果 容量效应约100% 平

9、台效力约4-6小时 临床相应的扩容效力可以持续至少6小时,26,羟乙基淀粉130/0.4的药代动力学研究结果 输注时分子量13万道尔顿，体内分子量7万-8万道尔顿，恰在肾域值上。 初始半衰期（t1/2相）=1.4小时 末端半衰期（t1/2相）=12.1小时 尿排除率高 血浆清除率31.4ml/min，多次给药后亦无血浆蓄积。,27,各种代血浆性能及安全性对比,28,29,30,羟乙基淀粉130/0.4临床研究报告,31,低血容量的治疗成功与否取决于血流动力学是否可以迅速恢复到正常或稳定下来，并得以维持。 羟乙基淀粉130/0.4能快速有效地恢复血容量，改善毛细血管灌注，改善血液流变学以及携氧能

10、力。早期有效的容量治疗还可以防止过多炎症介质释放并对抗多器官功能衰竭。,容量治疗,32,试验设计 骨科大手术患者，静脉输注羟乙基淀粉130/0.4达33ml/kg体重。 对照组：羟乙基淀粉200/0.5 随机、双盲试验：患者数：n=100（HES130/0.4组：n=52；HES200/0.5组：n=48） 研究指标 比较有效性和安全性,在骨科大手术中行容量替代治疗,研究结果 在大量失血的手术中采用羟乙基淀粉130/0.4进行容量替代治疗，具有良好的血流动力学稳定性，且血液丢失量、输注的同源红细胞量显著低于羟乙基淀粉200/0.5。 参考文献：Langeron等,Anesth Analg 92

11、(4)(2001)855-862,33,血压（mmHg）,34,心率（次/分）,35,在心脏手术中对血流稳定性的影响,试验设计 给患者静脉输注羟乙基淀粉130/0.4达3000ml/人（包括全麻诱导时） 对照组：6%羟乙基淀粉200/0.5 随机、双盲试验：患者数：2n=52（HES130/0.4组：n=26；HES200/0.5组：n=26） 研究指标 使用羟乙基淀粉130/0.4于24小时以内的心脏手术时，对血流动力学稳定性的影响。,研究结果 两组间血流动力学稳定性结果相近，胶体渗透压（COP）也类似。 羟乙基淀粉130组的失血量更少。,参考资料:Kasper等，Anesthesiolog

12、y 99(1)(2003)42-47,36,37,急性等容血液稀释（ANH）,试验设计 术前自体贮血时静注羟乙基淀粉130/0.4 500ml 对照组：6% HES200/0.5 随机、双盲试验：患者例数：2n=60(HES130/0.4组：n=30；HES200/0.5组：n=30） 研究指标 等容血液稀释的有效性和安全性,研究结果 使用羟乙基淀粉130/0.4进行等容血液稀释，血液动力学参数都在正常范围内，未发生低血压现象。,38,39,高容血液稀释试验,试验设计 在心脏手术前患者静脉输入羟乙基淀粉130/0.4，用量为10ml/kg体重。 对照组：6% HES200/0.5，用量为10m

13、l/kg体重。 随机、双盲试验:患者数：2n=20 研究目的 羟乙基淀粉130/0.4对血液动力学的影响,研究结果 使用羟乙基淀粉130/0.4行术前高容血液稀释时具有良好的心血管效应，能充分保证血液动力学稳定。,参考资料：Kasper等，J Chin Anesth 3(7)(2001)486-490,40,心输出指数（CI） 和心搏量（SV）,41,研究结果 术中及术后应用羟乙基淀粉130/0.4行容量替代治疗可以改善组织氧合，患者的微循环得以改善、上皮细胞肿胀减轻，这可能都与ptiO2的升高有关。同时，行等容血液稀释时，羟乙基淀粉130/0.4在血流动力学和携氧能力方面具有优良的特性，能显

14、著提高组织氧分压。,大手术时可改善组织供氧,42,试验设计 腹部大手术患者术中静脉输注羟乙基淀粉130/0.4至术后24小时 对照组：乳酸钠林格氏液血管内容量替代 患者数：2n=42（HES130/0.4组：n=21；乳酸钠林格氏液组：n=21） 研究指标 比较大手术患者术中和术后应用羟乙基淀粉130/0.4和晶体液补充 容量对组织氧合度（ptiO2）的影响。,43,44,研究结果 促炎性细胞分子IL-6、8浓度在HES130/0.4组显著低于乳酸林格液组，提示使用羟乙基淀粉130/0.4行容量替代的患者的炎症反应轻于使用晶体液的容量治疗。 运用羟乙基淀粉130/0.4进行容量替代与促炎性因子

15、释放下降、上皮细胞粘附分子表达下降、可溶性粘附分子浓度降低相关，从而能改善微循环、减少内皮激活及损伤、减少炎性反应。,降低炎性反应,45,试验设计 腹部大手术患者围术期输注羟乙基淀粉130/0.4或乳酸林格氏液直至术后48小时,使中心静脉压保持在5-9mmHg 患者数：n=36（HES130/0.4组：n=18；乳酸林格液组：n=18） 研究指标 血浆IL-6、8、10及可溶性粘附分子水平,46,从基线至术后第2天血清炎症标志物浓度变化 （IL=白介素）,47,凝血、血小板、组织蓄积、肾功能、 过敏反应、长期大剂量使用等方面的对比性研究,临 床 安 全 性 研 究,48,对止血和凝血功能的研究

16、,对止血和凝血功能影响小 羟乙基淀粉130/0.4因其适宜的分子量、低取代级等优秀的理化特性，在输注入体内后，短期内其分子量维持高于肾阈值的水平，并不断降解成可以经肾小球过滤排出的分子，在保持6小时以上的100%容量效应的同时，能快速、完全经肾脏清除，因此对凝血功能影响很小。 临床资料显示羟乙基淀粉130/0.4明显减少对止血功能的影响。,49,骨科手术中及术后的凝血问题,试验设计 在骨科手术中给病人静注最大剂量达33mg/kg体重/天的 羟乙基淀粉130/0.4； 对照组： HES200/0.5 患者数：2n=100（130/0.4组：n=52，HES200/0.5组：n=48） 研究目的 比较HES130/0.4与HES200/0.5对凝血功能的影响。,50,51,52,研究结果 术后4-6小时，羟乙基淀粉130/0.4组测得的aPTT值明显低于对照组，而V因子浓度显著高于后者。 凝血短期内其分子量维持高于肾阈值的水平，可以避免早期的羟乙基淀粉（如羟乙基淀粉450/0.7）因其高分子量和高取代级而造成V因子活性下降。,53,对血小板功能的