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1、肿瘤的药物治疗,邵 宏 北京大学药学院 药事管理与临床药学系,无法控制的细胞生长(接触抑制失效) Primary Tumor (T) 局部组织侵润 Absence or presence of regional lymph node involvement (N) 远程转移 Absence or presence of distant metastasis (M),癌症的主要特点,主要癌症的发病率/死亡率,外部因素与癌症,肿瘤发生的民族差异,主要内容,抗癌药物与药物治疗影响因素 抗癌药物的合理使用 肿瘤药物治疗进展,抗癌药物与药物治疗影响因素,肿瘤治疗的形式 肿瘤药物治疗简史 化疗在肿瘤治疗中
2、的作用 肿瘤治疗响应标准 抗癌药物的种类 抗癌药物作用机理 影响药物治疗的因素,肿瘤治疗的形式,手术治疗 放射治疗(放疗) 辅助治疗(术后) (adjuvant) 新辅助治疗(术前) (neoadjuvant) 化学治疗(化疗) 免疫治疗(生物治疗) 姑息治疗(palliative) 联合治疗(combined) 基因治疗,局部疗法,系统疗法 局部疗法,公元前,我国已有用草药治疗某些肿瘤症状的记载 Hippocrates称为爪样突起、横行侵犯的螃蟹,500年前,国外已用银、锌、汞等治疗肿瘤的报道,19世纪,1865年 Lissauer,亚砷酸盐白血病,20世纪 上半叶,1941年 耶鲁大学Go
3、odman & Gilman,氮芥淋巴瘤 Huggins,雌激素前列腺癌 1943年 Rhoads,烷化剂恶性淋巴瘤 1948年 Farber,氨甲碟呤小儿急性淋巴细胞性白血病,20世纪 下半叶,1961年 李明秋,联合化疗治疗睾丸肿瘤 1966年 Skipper,用L1210模型确立化疗药动学 Bruce,抗癌药物药理学研究 DjeRassi,大剂量化疗 1968年 Karnofsky,提出肿瘤内科学 1985年 Rosenberg,倡导过继性免疫疗法 90年代 紫杉醇、喜树碱衍生物、维生素甲类化合物 1991年 首例肿瘤(黑色素瘤)基因治疗,分子靶向药物,21世纪,肿瘤药物治疗简史,临床常
4、用化疗药物的开发,癌症由100多种疾病组成,治愈率约30 死亡率(约700万人/年;中国约100/10万)仅次于心血管疾病,与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,化疗在肿瘤治疗中的作用,肿瘤治疗响应标准,治愈(Cure) 5年存活率为100(无复发,无新疾病) 完全响应(CR,Complete Response) 1个月内无复发,无新疾病 部分响应(PR,Partial Response) 1个月内无复发,肿瘤消除50以上,无新疾病 临床利好响应( Clinical benefit response) 疼痛消失、生命质量或行为状态改善 稳定病情(Stable Disease) 肿瘤
5、既没增长也没缩小,维持原态 恶化(Progression) 肿瘤增加25以上,或有新疾病产生,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,氮芥类,亚硝脲类,乙烯亚胺类,磺酸酯类,三嗪类,环氧化物类,氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥 氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥 甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲,三亚胺嗪、噻替呱
6、、丁氧哌烷,马利兰,二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇,氮烯米胺,直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位形成联结 在DNA和蛋白质之间形成交联 影响DNA的修复和转录,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,叶酸拮抗剂,嘧啶拮抗剂类,胞苷类拮抗剂,嘌呤类拮抗剂,核苷酸还原酶抑制剂,其它,氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟 氟铁龙、氟脲脱氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨,6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素,羟基脲、羟基胍,胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷,与体内某些代谢物相似,干扰核酸、蛋白质的合成和利用
7、导致肿瘤细胞死亡,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,蒽环类,放线菌素类,糖肽类,丝裂霉素类,糖苷类,亚硝脲类,其它,柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素 米托蒽醌、吡喃阿霉素,放线菌素C、放线菌素D、橙黄霉素、更新霉素,博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素,丝裂霉素,光辉霉素、色霉素A3、橄榄霉素,链脲霉素,链黑霉素、新制癌菌表,蒽环类、放线菌素类、光神霉素:嵌入DNA,抑制RNA合成 博莱霉素:损害DNA模板,使DNA断裂 丝裂霉素:与DNA螺旋交联,抑制DNA复制,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类
8、,植物类,抗生素类,杂类,激素类,长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨,三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特尔,喜树碱、羟基喜树碱,秋水仙碱、秋水酰胺,野百合碱、美登素、靛玉红,长春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜树,秋水仙,其它,长春碱类:抑制微管聚合,使纺锤体不能形成 紫杉类:促进微管聚合,抑制微管解聚,细胞分裂停止 鬼臼毒素类:抑制拓扑异构酶II,阻止DNA复制 喜树碱类:抑制拓扑异构酶I,阻止DNA复制,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,雌激素类,雌激素受体阻断剂,雄激素类,抗雄激素
9、类,孕激素类,促性腺激素释放素,肾上腺皮质激素,抗肾上腺皮质激素,甲状腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆,丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮 氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙,氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮,利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林,强地松、强地松龙、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲状腺素,一般用于降低抗癌药物的毒副作用 改变体内激素水平,打破激素平衡,影响肿瘤细胞生长,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,顺铂,卡铂,草酸铂,乐铂,抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺 丙咪腙、斑蝥素、
10、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺 甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶,与DNA双链形成交叉联结,甲基苄肼:活性甲基与DNA起烷化作用 左旋门冬酰胺酶:使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺,抗癌药物的种类,根据性质和来源分,抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,激素类,根据作用机理分,干扰核酸合成,干扰蛋白质合成,直接与DNA结合,生物调节剂,改变机体激素平衡,干扰素,异维甲酸,奥曲肽,甲羟孕酮,他莫昔芬,抗癌药物作用机理(1),dUTP,dTMP,dCMP,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,5-Fu,氨甲碟呤,羟基脲,抗代谢类,6-巯嘌呤,6-硫尿嘌呤,IMP,DNA,RNA,蛋
11、白质,阿糖胞苷,环磷酰胺,烷化剂,卡氮芥,顺铂,铂类,鬼臼乙叉甙,植物类,博莱霉素,抗生素类,甲基苄肼,杂类,阿霉素,柔红霉素,更生霉素,左旋门冬酰胺酶,dAMP,dGMP,CMP,AMP,GMP,IMP,抗癌药物作用机理(2),抗代谢类,烷化剂,铂类,植物类,抗生素类,杂类,M,G2,G0,S,G1,阿糖胞苷,5-Fu,氨甲碟呤,6-巯嘌呤,博莱霉素,鬼臼乙叉甙,鬼臼噻吩甙,长春碱酰胺,长春花碱,长春新碱,紫杉醇,左旋门冬酰胺酶,甲基苄肼,顺铂,烷化剂,干扰素,亚硝脲类,生物调节剂,蒽环类 放线菌素类 丝裂霉素类,周期特异性药物的特点,作用弱而慢 需要一定时间才能发挥杀伤作用 剂量反应曲线为
12、一条渐进线 小剂量时类似于直线,到达一定剂量后不再上升,出现平波 在影响疗效的浓度与时间关系中,时间是主要因素时间依赖型,周期非特异性药物的特点,杀伤力较强,作用强而快 剂量反应曲线接近直线浓度依赖型 药物浓度越高,杀伤作用越大 剂量增加1倍,杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍 对G0期细胞有作用,即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用 适用于常规化疗和超大剂量化疗方案,影响药物治疗的因素(1),肿瘤负荷(实体瘤) 多量癌细胞处于非增殖的G0期 负荷越大,增殖比率越低,G0细胞越多 尽早治疗 肿瘤细胞的遗传异质性 多次突变导致抗药瘤株出现并存活 肿瘤越大,抗药瘤株越多 联合用药或序贯交替治疗 MO
13、PP/ABV方案治疗霍奇金病(淋巴网状细胞肉瘤),影响药物治疗的因素(2),肿瘤抗药性(1)多药耐药(MDR) 接触1种药物,产生对多种药物的耐药性 多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素 多药耐药特点: 亲脂性药物,分子量300900D 药物通过被动扩散进入细胞 药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少,胞内药物浓度低 编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR基因明显扩增,钙离子通道拮抗剂:异博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶 钙调蛋白抑制剂:三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平,P-糖蛋白,P-糖蛋白,膜外,细胞膜,膜内,拮抗剂,药物被 排出膜外,药物进入细胞,药物,影响
14、药物治疗的因素(2),肿瘤抗药性(2)多药耐药蛋白(MRP) 谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活 靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶)的上游调节 药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少 癌基因bcl-2的过度表达 抑癌基因p53的缺失,影响药物治疗的因素(3),剂量强度(Dose intensity) Hryniuk等(1986):不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药剂量如何,均以mg/m2.w表示 剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20,疗效将降低50 接受足量化疗的患者,复发率比低剂量化疗低 应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗 必须要有预防毒性反应的措施,抗癌药物的合理应用,药
15、物治疗与肿瘤细胞增殖动力学 治疗策略 治疗目的与治疗形式 毒副作用及其处理 药师在癌症治疗中的作用,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,肿瘤细胞增殖的特点 指数性生长 经30次倍增后,细胞数可达109,重约1g,直径约1cm,形成可诊断的病灶 病灶的出现约需数月数年 再经10次倍增,肿瘤负荷达1012,重约1kg,多数患者致死 早期根治性治疗,治愈几率大,药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学,药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系,符合“一级动力学”规律 一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶性细胞(在无细胞耐药情况下) 101099.9/疗程5个疗程 临床完全缓解指标为109,并非治愈,若停止治疗,将复
16、发 剂量高低与残留细胞数密切相关 1011肿瘤细胞:环磷酰胺 1.5g残留5.5107 0.75g残留2.4109 药物剂量降低50,残留细胞增加98 根治性治疗必须分阶段 诱导缓解治疗阶段:使肿瘤细胞数109 巩固与强化治疗阶段:完全杀灭(total kill),需重点考虑抗药性,治疗策略(1),剂量的制定间断大剂量法 提高疗效 环磷酰胺:每 9 天给药一次,治疗指数比每天给要高几倍 防止毒副作用 氟尿嘧啶:最大耐受量下24小时内给完药,毒性降低。每天给药几天给完,引起严重毒性 给骨髓和其它正常组织以恢复的机会,治疗策略(2),时间的制定多疗程 每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短的肿瘤 绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋巴瘤、部分小细胞肺癌 增殖周期相对较长的肿