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1、利尿剂在心血管疾病治疗中的 重 要 地 位,省立医院药剂科 刘丽娟 2005年1月,主要内容,一、常用的利尿剂及其分类 二、利尿剂的应用历史和现代再认识 三、从JNC-7和欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位 四、临床应用 五、新药介绍,目前利尿剂已广泛应用于心血管疾病或水肿患者的治疗中，在所有的利尿剂中，噻嗪类利尿剂和袢利尿剂(氢氯噻嗪、速尿)是最为常用，其临床药理作用也研究得最为清楚，现对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用与专家教授们共同探讨一下。7,一、常用的利尿剂及其分类,常用利尿剂按药理作用和部位分为三类 强效利尿剂: 主要作用于髓袢升支粗段，干扰K+-Na+-2
2、Cl-转运系统，产生强大的利尿作用。 也称髓袢利尿剂，常用的药物：呋塞米、依他尼酸、布美他尼、拖拉塞米等。8,中 效 利 尿 剂 主要影响远曲小管近端 Na+-Cl-同向转运系统，产生中等强度的利尿作用。主要药物为噻嗪类。氢氯噻嗪、吲达帕胺吲（钠催离，寿比山）。 弱 效 利 尿 剂 主要抑制远曲小管远端K+-Na+交换或抑制碳酸酐酶。前者有螺内酯、氨笨碟啶，阿米洛利，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。7,弱效利尿剂从作用机制可分保钾利尿药和 碳酸酐酶抑制剂 保钾利尿药 氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于远曲小管远端和集合管，直接抑制选择性钠通道，减少钠的重吸收，抑制K+-Na+交换。使Na+排除增加而达到
3、利尿作用，同时伴有血钾升高。单用疗效较差，常与噻嗪类联用较好。7,螺内酯（安体舒酮）,利尿作用较弱，其化学结构与醛固酮相似，可竟争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，是排钾利尿药。其利尿作用与体内醛固酮水平有关。主要用于有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药联用，增加利尿效果并预防低血钾。8,螺内酯不良反应,不良反应少，但久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生。还可以引起嗜睡，头痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停药后这些反应逐渐消失。,碳酸酐酶抑制剂,乙酰唑胺和氯非那胺 两药主要通过抑制碳酸酐酶而产生弱的利尿作用，但临床主要
4、用于治疗青光眼而不作利尿剂用。,渗透性利尿药,渗透性利尿药，其特点为体内不能代谢，肾小球可滤过，肾小管不能重吸收的低分子化合物。起到组织脱水作用，静脉注射后血浆渗透压增高，使组织间液水分向血浆转移引起组织脱水。 常用的药物有甘露醇，山梨醇和50%葡萄糖也作渗透性利尿药使用。但两者在体内均会被分解利用，故效果不如甘露醇。7,利尿药作用的生理基础 尿的生成过程包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌。,二、利尿剂的应用历史和现代再认识 利尿剂在临床应用40多年的历史，最初应用时噻嗪类利尿剂每日服用剂量可达200mg，后来随着医学的发展，尤其是药理学和临床研究的深入，人们认识到降压治疗过程中大剂
5、量利尿剂产生的副作用亦很明显：心脏毒性作用（如严重高血钾、低钠血钾所致），低钾、低镁血症，影响糖代谢、使糖耐量下降以及增加胰岛素抵抗，引起脂肪代谢紊乱，影响尿酸代谢、加重痛风患者病情，其他副作用包括使尿素氮升高，引发性功能障碍等。1,基于以上认识，因此临床在降压治疗中使用利尿剂越来越少。现已证明。每日12.5mg的噻嗪类利尿剂可以使50%的高血压患者的血压下降，若利尿剂增加到每日25mg时，血压下降患者比例增加1015%，若利尿剂剂量进一步增加时，临床不良反应呈现出剂量依赖性，而有血压反应者无明显的增加。 1,SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly
6、 Program):中老年人心源性高血压的研究、TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):轻度高血压的治疗学研究等研究证明，12.5mg的噻嗪类利尿剂可以有效降低肾功能正常高血压患者的血压，同时与大剂量利尿剂相比，代谢不良反应小，安全性好并且可以减少冠心病事件。1,最近ALLHAT（预防心肌梗死的抗高血压和降脂治疗试验）试验提供的噻嗪类利尿剂的循证医学证据，利尿剂在抗高血压治疗中的重要地位，ALLHAT研究的结果认为，利尿剂应该是第一步抗高血压治疗中的首选药物。2,噻嗪类利尿剂 用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型的降压药物联合应用。
7、有高危险因素时，应首选其他类型的降压药。氢氯噻嗪治疗高血压特别适用于轻中度高血压、老年人单纯收缩期高血压、肥胖及合并心力衰竭患者。如血压超过目标血压20/10mmHg（1 mmHg=0.133kPa）以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常噻嗪类为利尿剂 2,三、从JNC-7和 欧洲高血压指南看利尿剂在高血压治疗中的地位,JNC-7特别强调利尿剂在高血压治疗中的地位，并指出利尿剂在高血压治疗中作为首选药物，能预防心脑血管并发症，降压效果佳，价格便宜，有助于延缓骨质疏松病人的矿物质脱失等优点。另外，利尿剂能增加联合用药的疗效。2003欧洲高血压指南亦推荐利尿剂作为治疗老年高血压、单纯
8、收缩期高血压及高血压合并充血性心力衰竭的药物。2,临床试验结果均证明,老年高血压患者以一般剂量的利尿剂作为基础用药，血压均可得到满意的控制。不仅脑卒中发生的危险性明显降低，心脏事件和死亡率也有明显降低，而代谢性剂量依赖性副作用较轻。在高血压左室肥厚治疗中，ACEI加利尿剂的作用也比其他药都好。 2,单一使用ACEI和ARB的有效率低，联合应用小剂量利尿剂不但必要，而且安全。小剂量氢氯噻嗪与ACEI联用较单独用药降低蛋白尿更为明显。围手术期高血压、高血压危象时亦可选用利尿剂。,MRFIT（多种危险因子干预试验）试验认为，小剂量利尿剂仍为抗高血压的“金标准”。小剂量利尿剂具有优越的心血管保护作用，
9、是抗高血压治疗的基石。 1999年（WHO/ISH）世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南规定了应用利尿剂三条原则：即小剂量、联合用药和长效制剂。最近的数据表明，氢氯噻嗪6.2512.5mg/d没有明显性代谢性副作用，亦不影响生活质量，但却有血压下降。早晨单剂量氢氯噻嗪可有24小时的降压效果。2,慎用及注意事项,妊娠高血压应避免使用利尿剂。伴有高尿酸血症或有痛风者，肾功能不全（血肌酐290mol/L）者，有明显低钠血症史者不宜氢氯噻嗪。,近十年来证明 利尿剂对血糖、血脂及电解质无明显不良反应，而且在一些大规模试验中得到证明： 1.SHEP (Systolic Hypertension in
10、 the Elderly Program):中老年人心源性高血压的研究； 2.MRC(Medical Research Council Trial of Treatment of hypertension in older adults):医学研究委员会关于老年人高血压治疗方案的研究；,3.TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):轻度高血压的治疗学研究； 4.STOP(Swedish Trial in Old Patients with Hypertension):瑞典老年高血压病患者的治疗学研究； 5.ALLHAT(Anti hypertens
11、ion and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial):降血压与降血脂治疗对预防和降低心血管疾病发作的研究 ，等大型试验证明。4,虽然ALLHAT试验中用利尿剂患者糖尿病发生率略有增加，但与预防心脑血管并发症如心肌梗死、脑卒中等相比，显得微不足道。在ALLHAT试验中用利尿剂组主要终点（主要心脏事件）发生率与CCB、ACEI组相同，无显著差异，某些次要终点事件发生率甚至比CCB、ACEI更低。,在著名（MRFIT）的多种危险因子干预试验中，12866名病人接受随访5年、68年、16年，发现任何原因的死亡都随着收缩压升高而增
12、加。按收缩压水平分组，不管舒张压水平，发现舒张压对病死率完全无影响，同组病人接受随访12年，发现收缩压21.3kPa（160mmHg）的一组中，冠心病病死率最高，而该组病人舒张压仅仅9.3 kPa（70 mmHg）。至于舒张压对病死率影响也是相当主要的，循征医学也证明了这一点。,研究认为 收缩期高血压的病理基础是主动脉硬化，主动脉不能有效地帮助心脏起缓冲作用，如主动脉柔软又有弹性时，可容纳更多的血量，避免收缩压期的血压撞击周围血管，引起血管的损伤，在心脏舒张时，主动脉瓣关闭，有弹性的主动脉收缩，把存在主动脉里的血缓缓地挤到周围血管，这种效应称第二“心脏”作用。,这种第二“心脏”作用: 极大的减
13、轻心脏和血管两方面的负荷或损伤，收缩压高对心脏负荷最高，这也就是导致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿剂用后可使循环血容量减少，对老年高血压病人、单纯收缩期病人极为有益。4,四、临床应用,1.利尿剂的临床药理学，不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相同。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道。,除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸-碱途径分泌
14、。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用度和半衰期。7,速尿为袢利尿剂的代表药物。 研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼（bumetanide）和托拉塞米（torsemide），大都由肝脏代谢(分别为50%和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长(表1)。,表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案,对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲达帕胺)，其它则以原
15、形从尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮，氢氯噻嗪，氢氟甲噻和三氯甲噻嗪)。,不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。口服速尿可吸收50%，波动范围较大(10%100%) 。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于80100之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。,利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为1 h，托拉塞米为34h，目前尚无长效袢利剂问世。,利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可左移或右移，
16、这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪类利尿剂也如此。 注给服一种药的同时加服其拮抗剂可使该药量效曲线右移，表示该药效应降低。理论上使该药效应增强的因素如受体上调可使其量效曲线左移。,利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物到达作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注射40 mg速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在34h内排出尿液34 L(排钠200250mmol)。,2 不同病因水肿患者的利尿治疗,21 肾功能不全 袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作用，但如果肌酐清除率（Ccr）50mlmin，该药的利尿效果则很差。,当（Ccr）降至15mlmin时，与正常成人相比只有15110的袢利尿剂分泌至小
