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1、特殊人群丙型肝炎抗病毒治疗,北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 郭芳,丙型肝炎的进展,正常 肝脏,急性感染,慢性感染 (80%),慢性 肝炎,感染自发清除 (20%),肝硬化 (20%),肝癌 (1-7%)/年,失代偿 ( 30%/10年),相对缓慢进展 ( 70%),相对稳定 (80%),快发展,慢发展,感染后 20 年,嗜酒, 合并HIV或HBV感染，移植后,感染后 30 年,女性, 感染时年青,Lauer & Walker. N Engl J Med 2001 Ghany MG, et al. Hepatology, 2009,49:1335,丙型肝炎治疗的目标,主要目标 清除病毒,最
2、终目标 ：延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展 减少延缓肝硬化的发生 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生 改善患者生存质量,特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,肝硬化疾病的进展,肝硬化,腹水,11%/yr,2.5%/yr,食道静脉曲张出血,1.1%/yr,40%/yr,肝肾综合征,0.4%/yr,68%/yr,1.5%/yr,86%/yr,肝癌,死亡,Buti M et al
3、. J Hepatol 2000,Camma C, et al. Hepatology, 2004,39:333-342,荟萃分析显示： Peg-IFN联合利巴韦林治疗降低了慢性丙型肝炎肝纤维化,荟萃分析显示： 丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未治疗者,Camma C, et al. Journal of Hepatology, 2001,34:593-602,荟萃分析显示： 丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未获得SVR者,Single AK, et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, 2010,8:192199,美国
4、肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见47： 代偿性丙型肝炎肝硬化患者(CTP class A)可以给予标准剂量的Peg-IFN和RBV治疗，但需要密切监测副作用 (Class I, Level A)。,丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗,Iacobellis A, et al world J Gastroenterol , 2008,14(42): 6467-647,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见48： 丙型肝炎失代偿肝硬化应该考虑肝移植 (Class I, Level B). 推荐意见49： 丙型肝炎失代偿肝硬化的抗病毒治疗优先考虑准备移植者(Class IIb, Level B)， 干扰素治
5、疗可从低剂量开始(CTP class B and C)， 在有经验的医生严密监测副作用下进行。,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见50： 治疗相关的贫血和白细胞降低可以用生长因子进行治疗，改善生活质量，减少抗病毒药物的剂量调整。,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,26个中心 568例患者，平均随访达35个月 PEG-IFN联合RBV治疗HCV相关肝硬化 总体HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗的SVR率30.7% 与SVR相关的因素 非基因1型 完成的剂量和疗程在治疗计划的80% GGT76 IU / ml 基线HCV RNA 载量600 000IU/ml 超声下没有门脉高压的证据,Fern
6、ndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,比较HCV 相关肝硬化患者5年生存率，在有SVR组与无SVR组分别为91%和59% 患者不能达到SVR的独立预测因素 基线血清白蛋白 3.9 g /dl 胃镜下存在食道静脉曲张,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,国际肝移植学会专家组 关于肝硬化应用干扰素的建议指南（2003）,特殊人
7、群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,失代偿性肝硬化 逐渐增加的IFN和RBV剂量（目标剂量：IFN 3 MU，每周3次；RBV 1-1.2 g/d） 患者SVR总体达2430（基因1型：SVR13，2/3型：50） 聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和利巴韦林（RBV）联合治疗 副反应比例明显增加 有SVR患者80在术后没有复发；无效或复发患者进行肝移植后，均发生HCV复发。,移植前的
8、预防治疗：术前达到SVR可以减少术后HCV复发的危险,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,等待肝移植的失代偿丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗,Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.,Patients (%),移植后病毒阴性*,EVR,0,20,40,60,80,100,10,30,50,70,90,SVR,移植,Everson Forns Thomas Crippin,*不论是否达到SVR,
9、治疗的耐受性 肝脏疾病的严重程度 处于Child B或C级患者，多数出现副反应，副反应中多数项趋于严重程度，导致研究的中断 脾功能亢进的存在使基础血细胞水平较低 受累于肝脏的肾功能不全,移植前的预防治疗,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,移植后的预防性抗病毒治疗,HCV的特异性中和性抗体 针对HCV的特异性中和性抗体在急性HCV感染中已被证实随着HCV RNA的减少而增加 给HCV暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白（HCIG）可以延缓急性丙肝的发生，但
10、不能完全阻止肝炎 更加精确的量化HCIG及深入探讨急性HCV感染过程中机体的变化是在今后的研究中所必须 针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者HCV复发的作用正在研究过程中,Bartosch B,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003,100:14199-14204. Lavillette D, et al. J Virol, 2005,79:6023-6034.,优势：移植后早期低病毒载量可以导致更高的SVR，肝脏基础良好，没有进展性的纤维化和硬化可以保证治疗效果和耐受性,移植后的预防性抗病毒治疗： 理论基础,移植后的预防性抗病毒治疗,单独进行IFN治疗
11、病毒学应答仅为0-17 单用Peg-IFN SVR与非肝移植患者相比较低：8-45 Peg-IFN联合RBV 可以增加SVR，达到9%-39,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86. Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298. Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗,治疗的耐受性 IFN的应用延缓了肝移植
12、术后丙肝的进程，但治疗过程中普遍存在不良反应，最常见的是粒细胞减少，但干扰素的应用并没有增加排斥反应的发生率 由于患者处于肝移植术后早期，新肝功能尚未恢复, 普遍存在贫血、粒细胞减少、血小板减少等，干扰素的不良反应常导致治疗中断， 限制治疗,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86. Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298. Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2
13、006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗： 局限性,术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果， 在移植后的1-2个月中，只有40的患者同时具有病情的稳定和足够的血细胞数量 耐受性较差，大于50的患者需要进行剂量调整,早期进行预防性抗病毒治疗，需要更加有效并且耐受性更强的抗病毒药物,炎症坏死程度改善，但纤维化程度并没有改善，而后者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关 治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现，组织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:2
14、61-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量 Peg-IFN-2a(90ug/周，3个月内逐渐增加到180ug/周)联合RBV(7mg/Kg开始，在3个月内增加到11mg/kg)治疗，EVR：10% 转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合RBV，EVR：33% 初步数据显示逐渐增加剂量的Peg-IFN-2a联合治疗方案的耐受性在一些病人中优于Peg-IFN-2
15、b的治疗方案，因此能提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中，治疗的耐受性仍然是重要的问题 在移植后患者使用RBV的最大剂量比非移植患者要少200-600mg 由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见，特别是RBV的副反应
16、生长因子与促红细胞生成素：纠正粒细胞减少和贫血,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果,设计: 前瞻性、随机 (2006 2009) 国家: 西班牙 研究人群: 68 例肝移植后HCV感染的患者 (肝活检) 基因型: 未提供 治疗方案: PEGASYS + RBV: 34例患者 PegIntron + RBV: 34例患者,Aguilera et al, EASL 2010, poster,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对
