胱抑素c—一种新的心肾标记物

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1、胱抑素C-一种新的心肾标记物,心脏是循环系统的核心，为整个循环系统提供动力， 肾脏是机体维持水、电解质平衡的重要器官，同时也是重要的排泄器官。 在神经系统调节下，二者协调工作，共同维持机体内环境的稳定， 其中任何一器官受损都使另一器官功能受到不同程度的损伤,CKD+CAD,慢性肾脏疾病,冠心病,20%的冠心病患者合并有CKD， 约50%的CKD患者会发生心血管疾病,心肾交叉、心肾共病,心肾同为循环系统上的两个重要器官，不仅通过血管相互连接，还通过内分泌效应和交感肾上腺系统，保持着密切的联系。两个器官相互依存、相互调节、相互补充，维持内环境稳定。 在心、肾损害的早期，两器官损害独立存在，并彼此间

2、具有一定的相互代偿能力，有助于减轻损害。随着病因的长期作用和器官损害的持续进行，特别是当RAS活化、交感肾上腺系统活化后，两器官损害的关系转变为相互作用、互为因果，形成恶性循环，加速器官的损害和衰竭进程。,心肾相连,血流动力学相连：心衰-肾灌注压降低-肾单位的坏死和凋亡； 肾灌注压是由跨肾灌注压(平均动脉压与中心静脉压之差)决定的，而并非是动脉压。肺动脉高压、右心功能不全及三尖瓣返流均可导致肾静脉压的升高，从而降低肾灌注压。 给予缩血管药物、增加心脏后负荷，可使中心静脉压增高，肾灌注压下降，肾血流及尿量恶化,血流动力学相连：,血流动力学相连,肾灌注压,肾单位坏死与凋亡,GFR下降,钠水潴留,后

3、负荷增加,内分泌相连：,慢性心衰患者肾灌注压降低而激活RAAS系统；早期，代偿增多的儿茶酚胺类物质和血管紧张素II，实现SNS对细胞外液和血压的调节。但是，SNS的过度激活可致肾血管收缩，肾血流量减少， 肾功能受损时，神经激素及SNS两者间的不协调也可激活RAAS系统。导致患者心肾结构及功能的严重损害。 RAAS系统的激活还可引起醛固酮产生增多，导致内皮功能障碍，也会对肾脏及心脏产生不利影响。,内分泌相连,肾灌注压,RAAS、SNS系统激活,肾血流量,肾血管收缩,肾功能下降,醛固酮分泌,血管内皮功能障碍,心室重构,血管的生物性改变：,肾血管动脉粥样硬化：随着年龄的增加，全身动脉粥样硬化病变可累

4、及肾动脉，使肾动脉狭窄，肾血液灌注减少。 动脉粥样硬化可使局部炎症反应剧烈、氧自由基产生增加，对血管壁产生损害， 动脉粥样硬化可使血管内皮功能减退，使肾脏血管对缩血管物质反应增加，对舒血管物质的反应性降低，使得肾血管阻力增加。 心力衰竭治疗过程中所使用的多种药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂等大多是经肾脏排泄；,血管的生物性改变,年龄,危险因素,动脉粥样硬化,（+）,氧化应激,血管内皮功能障碍,肾脏血管阻力,肾脏硬化、纤维化、细胞凋亡,CRS 4型,and :孪生体,所谓CRS是指对于心脏和肾脏，其中某一器官的急慢性功能异常可能导致另一器官的急慢性功能异常。,心肾综合征（心肾共

5、病）,广义：心脏和肾脏 中一个器官对另一个器官的功能损害 不能进行代偿时，形成恶性循环，最终导致心脏和肾脏功能的共同损害的临床综合征,狭义：慢性心力衰竭 (CHF)引起的进行性肾功能损害、利尿剂抵抗和心脏容量负荷过度，最终导致心力衰竭(HF)进一步恶化的临床综合征,Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5),

6、分型,Blood Purif, 2009;27:114126,慢性,急性,心-肾,肾-心,肾小球血管收缩 炎症 纤维化 钠重吸收,肾脏,肥大 纤维化,心脏,增生肥大 炎症 氧化 纤维化 血管收缩,血管,反馈回路,AT1 受体,肾素,Ang I,血管紧张素,Ang II,生物学效应,ACE,Adapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,RAAS是心肾共病的桥梁,ACEIs,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:2

7、3S-27S,血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路。,内皮功能受损是启动因素 LDL-C是重要致病因子 炎症反应和氧化应激参与致病全过程,，,内皮功能不全,正常动脉,1960年急性心肌梗死与急性肾损伤的治疗,2010年急性心肌梗死、急性肾损伤的治疗及死亡率变化,急性肾损伤的新的生物标记物：NGAL、KIM1、胱抑素C、IL-18、L-FABP （NGAL：中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 IL-18：白细胞介素-18 KIM-1：肾脏损伤因子-1 L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白）,胱抑素C-新型的肾损伤标记物,亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 它存在于所有的体液中, 其中脑脊液中的浓度最高, 尿

8、液中的浓度最低。 人体内所有的有核细胞都可以稳定地产生胱抑素C。,代谢特点： 产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响； 自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌； 在近曲小管能全部被吸收； 吸收后被完全降解，不再进入血循环。,研究方向： 评估肾小球滤过率（GFR）的高度敏感和特异的指标 预后标记物 对于慢性肾脏疾病，胱抑素C是全因死亡率的预测因子 心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的预后标记物,胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较,胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较,影响因素,胱抑素C与肌酐作为GFR标记物的比较,方法学要求,胱抑素C在慢性肾脏中的应用,慢性肾脏疾病： 定义：肾脏损害3个月，即肾脏

9、结构及功能异常伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）降低。,胱抑素C对于随年龄GFR的下降更敏感,胱抑素C在急性肾损伤或急性肾衰竭中的应用,发病率： 住院患者5%-10%；重症监护患者30%-50%。 死亡率：近30年死亡率40%未改变 临床预后差，治疗费用高。 改善临床结局的需要： 准确的检测GFR的较小的下降或变化,胱抑素C在诊断急性肾衰竭中的应用,急性肾衰竭的天数：胱抑素C较肌酐诊断ARF1-2天。,Herget-Rosenthal S, Kidney Int 2004,胱抑素C-较好的评估GFR的指标,“血清胱抑素C是一种评价GFR的合适和有效的生物标志物，较血清肌酐好。 Kalansoor

10、iya A et al. Brit J Biomed Sci 2007 胱抑素C与胱抑素C为基础的eGFR的估算的潜力在于： i)识别CKD期，如GFR60-90mL/min/1.73m，特别是在 患者肌肉含量异常时 ii)早期检测急性肾损伤。 Herget-Rosenthal S et al. Clin Biochem 2007,1.胱抑素C的代谢特点决定了其能早期、准确反映肾小球滤过功能的较小的变化。 2.在慢性肾脏疾病中，胱抑素C多用于肾小球滤过率正常的患者及以肌酐为基础评估肾功能误差较大的患者中。 3.胱抑素C的变化较肌酐早，是检测急性肾损伤及急性肾衰竭的有效指标。,胱抑素C与心血管疾

11、病,心血管健康研究(CHS) NIH赞助队列研究 受试者：老年，平均年龄75岁；在4500名参加者中检测胱抑素C 平均随访时间: 7 - 9 年 结果: 胱抑素C预测 1.全因死亡率 2.心血管死亡率（ 特别是之前没有CVD病史的患者中） 心血管事件 心衰 认知障碍和肢体障碍 进展为慢性肾脏疾病,CHS中全因死亡率,Shlipak MG, N Engl J Med 2005,五分位,CHS中心血管死亡率,五分位,Shlipak MG, N Engl J Med 2005,心血管事件及死亡,全因 心血管 非心血管 心衰 心肌梗死 卒中 死亡率 死亡率 死亡率,Shlipak MG, Ann In

12、tern Med 2006,CHS中心衰的发生率,Sarnak MJ, Ann Intern Med 2005,调整年龄、性别、种族等其他传统危险因素后,已做的工作1,慢性心衰患者血清胱抑素C表达水平的变化及意义 背景：血清CysC水平作为慢性心衰患者的独立危险因素，在预后评估方面明显优于肌酐。 目的：探讨CysC水平的改变与心功能以及与患者近期预后（3个月内）的关系 方法：比较心衰组与对照组及不同心功能分级患者血清CysC 的水平，通过电话随访、病例查询等方式记录患者住院期间及出院3个月内主要心血管事件、病死率和再入院率。,研究结果： 与对照组相比，NYHA级的患者Cys C、BNP、LVE

13、F差异有统计学意义(P0.05)。NYHA 级、NYHA 级患者各项指标与对照组比较差异均有统计学意义(P0.05)。 血清Cys C与LVEF呈负相关（r=-0.042, P0.01）；Cys C与BNP呈正相关（r=4.375E-5,P0.01） 与血清CysC 正常组比较, 高血清CysC 组患者心血管事件发生率、3个月内全因死亡率、3个月再入院率都明显提高，两者比较差异有统计学意义(P 0.01)。,已做的工作2,胱抑素C在对比剂诱导的急性肾损伤早期诊断中的研究 背景：目前，对比剂诱导的急性肾损害的诊断多依据其定义，即以术后血清肌酐的绝对值升高0.5mg/dL(44.2umol/L)或

14、比例升高25%为评价指标。但血清肌酐水平影响因素较多，且不能反映早期肾功能损害。 目的：通过比较对比剂应用前后血清胱抑素C与肌酐的变化，评价胱抑素C在对比剂诱导的急性肾损伤早期诊断中的意义。,研究结果： 术前胱抑素C基线水平为（1.090.33mg/L），术后即刻胱抑素C（1.100.31mg/L）较术前无明显变化(P=0.186）；术后24小时，胱抑素C浓度较术前升高（1.140.26mg/L，28例），且P=0.030.05，存在统计学差异；术后72小时胱抑素C恢复至基线水平。 术后即刻、术后24小时肌酐水平较术前无统计学差异（P0.05），术后72小时肌酐水平较基线水平升高（P=0.04）。术后24小时血清肌酐升高超过0.5mg/dL 5例，术后72小时出现血清肌酐升高超过0.5mg/dL 9例。术后7天复查相关肌酐恢复正常。,通过对术后24小时胱抑素C升高预测CIAKI进行ROC分析，应用对比剂24小时后胱抑素C升高10%是早期判定CIAKI（以肌酐升高0.3mg/dl为诊断标准）的最佳临界点（敏感性100%，特异性80.3%）。,红色-传统危险因素 蓝色-炎症生物标记物 绿色-内皮功能障碍 紫色-尿毒症性CVD脂肪因子 橘色-血管硬化 棕色-氧化应激 灰色-其他,Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 505-521.,谢谢！,