制药过程质量控制体系-2

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1、工业药物分析 第二章 制药过程质量控制体系,,主讲人：孙强强,第二章 制药过程质量控制体系,药品质量控制体系 为了使药品达到各类药品标准、各法规文件规定的要求，所构建的由组织机构、程序、活动、能力和资源等组成的有机整体。 生产过程质量控制是保证和提高药品质量的关键环节。,制药过程质量控制体系的主要组成部分,中华人民共和国药品管理法 药品生产质量管理规范GMP 药品非临床研究质量管理规范GLP 药品临床试验管理规范GCP 药品经营质量管理规范GSP 中药材生产质量管理规范GAP 中国药典及其他药物标准,第一节 质量控制体系概述,一、质量有关术语 质量（quality） 质量保证 (quality

2、 assurance,QA) 质量控制(quality control,QC) 质量体系(quality system) 二、管理标准 ISO9000（international organization for standardization） GB/T19000,（一）质量管理模式 检测质量控制模式阶段 建立质量控制系统模式阶段 零缺陷质量管理模式阶段以人为本 （二）过程控制系统 过程 PDCA(plan-do-check-action) 质量螺旋曲线理论 （三）质量体系及其要素 质量体系要求：系统性、时效性、预防性、经济性、适合性 质量体系要素：见GMP条款 质量管理体系：质量控制、质量

3、保证、质量工程,三、质量管理,第二节中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品管理法是由人大常委会制定、修订的法律，是调整与药品管理相关的行为和社会关系的法律范畴，药品管理法对于加强药品监督管理，保证药品质量，保障用药安全，维护人们健康和用药的合法权益，具有极其重要的作用。,第三节 药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管

4、理规范，是药品生产和 质量管理的基本准则。,GMP是国际贸易药品质量签证体制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证。 一、GMP制度概述 （一）GMP制度的由来 GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成。,最早的GMP是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，美国国会于1963年颁布为法令。 1969年， WH

5、O建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度并规定：出口药品必须按药品GMP要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明。 1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规。,GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度。 （二）GMP分类 1从GMP适用范围分 (1)国际组织制定和推荐的GMP 如WHO的GMP，欧洲、自由贸易联盟的GMP

6、，东南亚国家联盟的GMP等。,(2)各国政府颁布的GMP，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP (3)制药组织制定的GMP，如美国制药工业联合会、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP 2从GMP制度性质分 (1)作为法律规定、具有法律效应的GMP，如美国、日本、中国等国家，由政府或立法机关颁布的GMP,(2)作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP，如我国医药工业公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。 （四）我国的GMP 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了GMP(试行)、中成药生产质量管理办法，这是我国制药工业组织制定的GMP，也是我国最早的G

7、MP。 1988年，依法制定了我国法定的GMP。1992年，卫生部修订颁布了GMP。,二、GMP的特点和内容 GMP是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP一般具有以下特点 1GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法 各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施,2GMP的条款是有时效性的 因为GMP条款只能依据该国、该地区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定。 GMP条款均需

8、定期或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，或者现版GMP。新版GMP颁发后，前版GMP即废止。,3GMP强调药品生产和质量管理法律责任 凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP的要求，接受药品监督管理部门的监督 4GMP强调生产过程的全面质量管理 凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段,5重视为用户提供全方位，及时的服务 按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，及时解决 GMP的中心指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验

9、出来的。因此，必须对影响药品生产质量的因素加强管理,从专业性管理的角度，GMP分两方面 1.质量控制 对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理 2.质量保证 对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品,从硬件和软件系统角度，GMP分为： 1.硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。 2.软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺；记录、制度、方法、文件化程序、培训等。可概括为以智力为主的投入产出。,硬件部分必然涉及

10、较多经费，以及该国、该企业的经济能力。 软件通常反映管理和技术水平问题，用硬件和软件划分GMP内容，有利于GMP的实施。 许多发展中国家推行GMP制度初期，往往采用对硬件提出最低标准要求，而侧重于抓软件的办法，效果比较好。 从不同角度来讨论GMP的内容，可加深对GMP的理解。具体内容应以所执行的GMP条款为依据。,三、GMP与ISO9000比较 1GMP与IS09000相同点 GMP与IS09000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；都是对生产和质量管理的基

11、本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。 2GMP与IS09000不同点,(1)性质不同 绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而IS09000则是推荐性的技术标准。但随着竞争的不断加剧，ISO9000也可能演变成强制性标准 (2)适用范围不同 ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适于药品生产企业 从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000认证，但国际对药品生产企业却依然采用GMP作为质量认证标准,GMP与ISO9000不是对立的，而是密切相关的：ISO9000标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准；GMP是具有较强针对

12、性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的 四、中国药品生产质量管理规范（1998年） 药品管理法规定：药品生产企业必须按GMP组织生产；药品监督管理部门按规定对药品生产企业是否符合GMP要求进行认证，对合格的发给认证证书。,1998年,SFDA发布GMP 1999年8月1月起施行 1999年6月印发药品GMP的附录 2002年12月发布修订的药品GMP认证办法 2003年1月1日起施行,药品生产质量管理规范,共十四章，88条： 第一章 总则（12）；第二章 机构与人员（37）： 第三章 厂房与设施（830）； 第四章 设备（3137）；第五章 物料（3847）； 第六章 卫生（48

13、56）；第七章 验证（5760）； 第八章 文件（6165）；第九章 生产管理(6673)； 第十章 质量管理（7476）； 第十一章 产品销售与收回（7779）； 第十二章 投诉与不良反应报告（8082）； 第十三章 自检（8384）；第十四章 附则（8588）。,（一）总则 制定药品GMP的依据是药品管理法药品，GMP是药品生产和质量管理的基本准则。 药品GMP的适用范围 指药品制剂生产全过程，以及原料药生产中影响成品质量的关键工序。关键工序主要指精制、烘干、包装等工序。 医疗机构制剂许可证验收标准也参照药品GMP。,（二）机构和人员 1药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员

14、职责应明确 2企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 3有关生产、检验人员培训和考核规定,（三）厂房与设施 为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础 1厂房设施总体设计与要求 对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定 2药品生产洁净室(区)规定 对药品生产洁净室(区)有关问题作出规定,(1)药品生产洁净室(区)空气洁净度 洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即100级；10000级；100000级；300000级。空气

15、洁净级别不同的相邻房间之间静压差，应大于5帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压。 (2)洁净室区要求规定 进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在1826 ，相对湿度应控制在4565。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域。,(3)控制人流物流，防止交叉污染 不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。 (4)洁净室区

16、称量室 备料室和仓储室的取样室，空气洁净级别应与生产要求一致。,所有的设施光洁易于清洁,所有的设施光洁易于清洁,3产品厂房设施规定 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统并与其它药品生产区域严格分开 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。,强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开 4仓储区、检验室、实验室、实验动物房的有房间、布局、设施等规定,（四）设备 1总要求 设备设计、选型、安装应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染 用于生产和检验的仪器、仪表、