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1、hCG 结果在很大程度上引导医生的临床决策2014 年 07 月 15 日 10:55 来源：中国妇产科网人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG) 是由两个不同的亚基，、 以非共价键连接组成的一种糖蛋白激素。生理状态下，人绒毛膜促性腺激素是由妊娠滋养细胞产生，对维持妊娠黄体，进而维持早期妊娠，具有关键性的作用。病理状态下，hCG 可出现于滋养细胞疾病与肿瘤、卵巢绒癌、睾丸肿瘤等疾病时。作为生物标志物，hCG是迄今为止最好的妊娠诊断标志物；作为肿瘤标志物，hCG 是少有的对于肿瘤的临床诊治具有重要决定作用的标志物之一，在妊娠滋养细胞疾病（gesta
2、tional trophoblastic tumor, GTD）诊治中，hCG 检测可作为诊断、治疗和随访的独立指标应用于临床，hCG 的检测结果在相当的程度上引导着医生的临床决策。理论上，hCG 测定结果的临床判读与结果分析似乎是简单明了的事：育龄女性其血清hCG 值大于或等于 50IU/L 时作为生理状态，即可诊断妊娠；在非正常妊娠情况下，不论是否为生育年龄出现 hCG 的升高均应考虑存在有分泌 hCG 的疾病或肿瘤，在男性出现 hCG 升高也应考虑相关疾病与肿瘤。用作肿瘤标志物作为治疗检测时 hCG 的水平与肿瘤的消长成正相关，但作为 GTD 等分泌 hCG 疾病与肿瘤的疗效观察时，要求
3、 hCG 水平小于 10IU/L 才属正常。对 hCG 用于妊娠的诊断与用于 GTD 等分泌 hCG 疾病和肿瘤的疗效观察分别采用50IU/L 和 10IU/L 不同的临界标准是取决于医疗决定水平。因为有极少数的妇女非妊娠期的基础 hCG 可在 1050 IU/L 之间，hCG50IU/L 作为正常妊娠的临界值最大程度的避免了妊娠诊断的假阳性；而 hCG10IU/L 作为 GTD 等分泌 hCG 疾病和肿瘤的治疗缓解临界值可最大程度的保证治疗的有效性。临床实践中，病人循环血、尿液、脑脊液等体液中的 hCG 定量或定性检测主要依靠标记免疫学技术。目前用于 hCG 检测的标记免疫技术有数种，不同的
4、实验室与不同方法检测的 hCG 可出现不同的结果，研究发现 hCG 的分子实际上不止一种，这给临床应用增加了不确定因素。因此，临床上医生根据 hCG 的检测结果作临床决策时应充分了解 hCG 及其相关分子，了解实验室检查的作用与局限。一hCG 及其相关分子结构在 hCG 的产生、分泌、代谢等过程中，其分子会发生断裂、离解等多种变化，从而在血、尿中以多种分子形式存在。hCG 及其相关分子的测定在临床上有广泛应用，包括：用于早期妊娠的诊断；提示异常妊娠的出现（如先兆流产、唐氏综合症等）；诊断和监测妊娠滋养层疾病(葡萄胎、绒癌等)；作为一种肿瘤标记物用以识别一些非妊娠性恶性瘤（如睾丸癌、胚胎细胞瘤）
5、，并监测其治疗和愈后情况。从测定 hCG 的免疫学方法问世就已经注意到 hCG 的分子可能以多种形式存在。对 hCG分子结构的研究已经有 30 多年了，这些研究主要用于提高 hCG 对妊娠及其相关疾病或肿瘤的诊断与治疗水平，这些疾病包括滋养层疾病与肿瘤、睾丸肿瘤和非性腺的、非胎盘的肿瘤等。1992 年有人选用美国市场上 10 种不同厂家生产的 hCG 放免测定试剂，测定了 40 份标本，结果显示各标本用不同试剂测得的值均有差异，最大的相差 58 倍。近年采用的化学发光等诸方法测定 hCG，也发现不同的试剂盒对同一标本的检测可呈现不同的结果。原因：各标本中“hCG”的组成及其组成比例不同，各试剂
6、对各种“hCG”的检测特异性与敏感性不同。用各种免疫学方法检测到的 hCG 实际上是一组分子结构有差异，但有相同抗原性的混合物（Mixture）。对 hCG 分子结构的研究表明：以多种形式出现在生物体液中的 hCG除了规则 hCG (regular hCG)以外，还有下述多种变体（variants），包括：高糖基化hCG（hyperglycosylated hCG）、游离 hCG -亚基（free -subunit）、游离 hCG -亚基（free -subunit），以及各种不同的 hCG 碎片，如缺刻分子 hCG (Nicked hCG)和缺刻的游离 - hCG (Nicked free
7、-subunit)，高糖基化游离 -hCG (hyperglycosylated free -subunit)以及在尿中检到的游离 -hCG 核心片段（-core fragment）等，见表：（一）规则分子的 hCG规则分子的 hCG 由 、 两个亚基组成，以非共价键结合的方式组成,它们有大约 10%的氨基酸排列顺序相同并且有近似的交叉结构。 亚基和 亚基分别有 5-6 个二硫化合物网桥。两个亚基相互结合,但仍能显示出其具有的独立性。 亚基是 145 个氨基酸残基组成的糖肽，其结构独特，决定了 hCG 与其它糖蛋白激素不同的生物学特性。 糖肽的氨基酸残基上有天冬酰胺酸链半糖基链相连，在 糖肽碳
8、末端上有丝氨酸半糖基链相连，糖基总量占其分子量的 35%，这些糖基使 hCG 成为一个特殊的糖蛋白，具有 8 个寡聚糖基侧链致使 hCG 分子有很大的异质性。规则分子的 hCG 具有生物学活性，即使用免疫学方法测出也用生物活性有关的每升国际单位（IU/L）表示，而下述的和 hCG 相关分子由于不存在生物活性多用重量（ng/ml）表示。规则分子的 hCG 具有以下生物学活性：1、孕早期类似于 LH(代替 LH)促黄体功能。使其合成雌、孕激素直至孕 12 周左右胎盘开始合成雌、孕激素。2、促排卵。3、1/400 的 TSH 活性。4、调节胎儿肾上腺产生硫酸脱氢表雄酮。5、调节胎盘类固醇激素的合成，
9、胎盘合体滋养细胞有 hCG 特异调节的腺苷酸环化酶。6、促使睾丸间质细胞分化、肥大、增加雄激素的分泌(对无精症则无促生精作用)。7、非特异性的免疫抑制功能。8、抑制垂体分泌 LH、FSH。在某种情况下，hCG 的两个亚基也会以游离或非结合形式存在。（二）游离 -hCG 亚基呈游离状态。 亚基的基因编码区位于第 6 号染色体的长臂，表达产物含 92个氨基酸残基，分子量 14.5Kda,由腺垂体和胎盘组织共同表达，与其他一些垂体激素LH、FSH、TSH 的 亚基高度同源，氨基酸序列几乎完全相同。hCG 游离 亚基在血、尿中多以两种形式存在：一是规则游离 亚基，是规则 hCG 的组成部分；二是大分子
10、游离 亚基，这是一个高糖基化的 亚基，其连接的 N 联糖基结构比规则 亚基更大、更为复杂。这种 亚基不能与 亚基组成规则 hCG，可能是其复杂的糖基结构阻碍了与 亚基的结合。（三）游离 -hCG 亚基呈游离状态。hCG 的 亚基的基因编码区位于第 19 号染色体的长臂，其表达产物含 145 个氨基酸残基。hCG 的 亚基决定了 hCG 的特异性，它是决定整个 hCG 分子具有生物活性和免疫反应特异性的关键。尽管 hCG 的 亚基与 LH 的 亚基结构非常相似(在 121 个氨基酸分子中,有 97 个两者是完全相同的)，但是 - hCG 的特异性表现在它有丰富的丝氨酸,延伸成为具有羧基化末端(C
11、-terminal)的缩氨酸(24 个氨基酸)。这些羧基化末端的交叉结构能被特异性的抗体识别,进行免疫反应，而这种结构在 LH 分子中就很少，甚至一点也没有。末端抗体用于检测 hCG 就显示出其独特的重要性。（四）缺刻 hCG 等其它能够用于识别的 hCG 的结构不多(低于 20%),而且缺少生物学活性。残缺 hCG，有、 两个链，但是链中的氨基酸残基缺少。如在 亚基的 47 和 48 号氨基酸的位置上，有一个断开部，氨基酸缺损。最常见的断开部位为 链的 47/48，有时也在 43/44 或44/45 断裂。由于 hCG 特异的抗原决定簇位于 链羧基末端的最后 30 个氨基酸，所以缺刻 hCG
12、 仍有 hCG 的免疫反应活性，用免疫方法难以分辨出。（五）缺刻游离 hCGhCG 游离 亚基在促性腺激素 亚基缺刻酶的作用下，也有规则与缺刻之分。规则游离 亚基与组成规则 hCG 的 亚基相同；缺刻游离 亚基在 47-48 位 (少数在 43-44、44-45 位)发生断裂。对缺刻游离 亚基还有另一种范围更广的定义，即包括全部或部分羧基末端（CTP）丢失的 亚基及 核心片段。其中全部 CTP 丢失指 93-145 片段的缺失，而部分 CTP 丢失一般指 123-145 片段的缺失。（六）游离 -hCG 核心片段 核心片段是 亚基的核心结构。它由两个肽段组成，分别是 6-40 和 55-92，
13、两者通过二硫键连接形成。 核心片段在糖基结构上与 亚基存在不同，这个片段在Asn13 和 Asn30 上同样连接有两个双向结构的 N 联寡糖，但是其添加的唾液酸缺乏，半乳糖的数量也减少（研究显示：在 核心片段约为 2.3Gal/分子，而在规则 亚基是 7-8 Gal/分子）；连接半乳糖的糖苷键与规则 亚基也可能不同， 核心片段可能是 1,3或 1,3 糖苷键，而规则 亚基是 1,4 糖苷键。hCG - 亚基的主要代谢产物是 核心碎片，这种碎片仅在尿中可以检测到，被学者冠以多种命名,其中包括尿刺激生殖腺缩氨酸(urinary gonadotropin peptide, UGP)。核心碎片的测定可
14、以为卵巢癌、膀胱癌和颈部癌症的跟踪治疗提供信息帮助。（七）高糖基化 hCG高糖基化 hCG 与规则 hCG 的蛋白质骨架结构基本相同，只是高糖基化 hCG 在表达分泌过程中，亚基上修饰的糖基比例显著增多，且修饰的糖基分子质量更大，结构更为复杂。规则 hCG 亚基在天冬酰氨 Asn52 和 Asn78 上连接单向和双向结构的两个 N-联寡糖； 亚基在 Asn13,Asn30 上也连接两个 N-联寡糖，两个 N-联寡糖可能都是双向结构； 亚基上还有 4 个-联寡糖单位（多为 3 糖）连接在特有的富含脯氨酸和丝氨酸的羧基末端（CTP）区域（122145）。高糖基化 hCG 的寡糖侧链其结构和糖基种类
15、与规则 hCG 均不同，突出的是 亚基末端连接的-联寡糖结构。规则 hCG 的-联寡糖结构只含少量 6 糖（ 1:60 时，有中枢神经系统转移可能。1、游离 - hCG 只有一条 链，且与 LH、FSH、TSH 的 链，氨基酸序列几乎相同，特异性较差，需要专门测 -亚基的试剂方能准确测出，多在研究游离 - hCG 亚基与游离 -亚基比例时才作测定。游离 亚基检测的临床应用尚待进一步探讨、研究。游离 亚基可出现在怀孕妇女和绝经后妇女的血清中，某些疾病患者的血中也可发现，如葡萄胎，绒毛膜癌，类癌瘤，垂体腺瘤，胰岛细胞癌，尿毒症和非内分泌恶性肿瘤。但是游离- hCG 水平常常极低，在正常妊娠时 -
16、hCG / hCG 比值在 0.1-0.3% ；在滋养细胞疾病与肿瘤时 - hCG 水平也不高，- hCG / hCG 比值很少超过 0.5%。2、游离 - hCG（F- hCG） 实质上是呈现游离状态的 hCG- 亚基即无 -亚基者。hCG- 亚基只在胚胎细胞表达。F- hCG 水平变化的临床意义正日益受到重视。恶性肿瘤病人游离 -HCG 水平增加。 正常妊娠时 hCG 量从数十单位到数十万单位，而 F- hCG 的含量很低、 波动小，只有几十到几百；F- hCG 增高，即使 hCG 在正常范围，往往也提示有病理情况。但是 F- hCG 的测定并非一般的 - hCG 测定需要采用特定的试剂作检测。F- hCG 增高的分子生物学基础可能是 -亚基基
