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1、年龄相关性黄斑变性治疗研究进展 赵 铁 英 概述： 年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration, AMD） 损害和导致黄斑组织细胞变性、死亡的进展性疾病 发达国家55岁以上人口严重不可逆性致盲的首要原因 确切发病病因还不清楚，目前认为是由基因和环境因素共同引起： 年龄、白人种族、吸烟和家族史。女性、心血管病、长期暴露在紫外线下 （户外活动）,AMD的临床表现及病理生理机制 : 1 临床表现：AMD可以影响单眼或双眼 早期：黄斑区出现小的（64um）或中等大的（64125um）玻璃膜疣， 无自觉症状，无视力下降。 中期：黄斑色素紊乱或至少1个以上大于12
2、5um的或很多中等大小的玻 璃膜疣存在。轻度的中心视力下降或中心暗点出现。进展缓慢， 大约占全部AMD病例的90%。 晚期：引起严重的中心视力模糊，中心暗点变大、视物变形等。有地图 样萎缩（干性）型，和新生血管型即脉络膜的新生血管 (choroidal neovascularization,CNV)（湿性）两型。湿性进展型 AMD仅占大约10%，在视力丧失病例中占90%。,根据脉络膜新生血管网相对于中心凹的部位划分为： 距中心凹200um以外的中心凹外型、距中心凹1200um之间的中心凹边缘型、波及中心凹的中心凹下型，其中中心凹下型最为常见； 另外也可将其以FFA的表现分为典型性和隐匿性两种类
3、型。,AMD的病理生理机制 玻璃膜疣的形成可能构成一个炎症标志： 淀粉样蛋白，补体成分及巨噬细胞存在和串珠状类脂样表现。 玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后的局部炎症反应的产物； 单核苷酸多态性与补体因子H基因与AMD的发展关系的研究：当 补体因子H基因缺失或变异时，机体局部对于炎症的作用失去控制， 导致炎症细胞活动加强。AMD的炎症反应使细胞和生长因子如血管 内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）过度 调节，导致病理性血管增生和CNV产生。VEGF是一种具 有血管源性、血管活性、刺激炎症反应和具有神经保护作用的生长 因子。VEGF结合
4、到位于视网膜血管内皮表面的烙氨酸激酶受体 VEGF-1和VEGF-2。结合到细胞表面受体的VEGF激活细胞内一连串 的信号传导系统，引起血管内皮细胞的增殖和迁移。,三、AMD的现代治疗 口服药物控制治疗： 19922001年，AREDS临床实验项目： 补充高剂量抗氧化剂维生素：（维生素C,500mg；维生素E,400IU； -胡萝卜素,15mg）和矿物质锌，80mg；铜，2mg。 长期随访至2005年底结束：抗氧化剂和锌补给有益于控制AMD的进展。 AREDS2目前及未来5年全美近100个临床医疗中心研究进行：研究观察 黄体素（Lutein）、玉米黄质 （Zeaxanthin）、Omega-3
5、长链多不饱和脂 肪酸（ Omega-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid：主要 是Docosahexaenoic acidDHA ，Eicosapentaenoic acid EPA）即所谓 的“深海鱼油”的主要成分，制成的口服药物能否阻止或延缓黄斑变性的进展， 能否在减少或不用以前治疗中的维生素和矿物质的情况下，具有同以前治疗 效果一样的作用。 AREDS2研究的另外一部分是观察AREDS原补充成分中减少锌和/或 不用-胡萝卜素是否与原来药物有同样疗效。,（二 ）激光治疗 激光治疗是通过用光凝作用来烧灼病变血管以阻止 血管渗漏和出血，与不治疗相比，可
6、以减少视力丧失的 程度。但不能恢复视力，并且会立即引起永久性盲点， 难以为病人接受。因此只能用于治疗较小的CNV且位于 中心凹以外的部分病例。,（三） 光动力疗法 光动力疗法是通过静脉注射光敏药物（Vertiporfin）,该 药物主要积聚亲和于脉络膜的新生血管组织，当用低强度激光 照射病变部位时，这些光敏药物被激活，产生局部反应，导致 这些异常的CNV被凝固、坏死，但不影响周边的正常视网膜组 织。它可以用于治疗绝大多数中心凹下的CNV。对于典型性病 变占病变面积50%以下的微小典型性CNV无明显疗效，仅对部 分典型性为主的CNV有效，且效果最好的仅为减缓视力丧失， 极少病人可恢复少部分视力。
7、近来发现此疗法还能引起脉络膜 缺血、色素上皮萎缩等副作用。在美国已较少应用于临床。,（四） 抗血管源性增生药物治疗 应用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物阻止病理性血管 增生治疗湿性或称新生血管型AMD。 目前两种被FDA批准用于治疗AMD： Pegaptanib ( Macugen，2004年10月被批准)和Ranibizunab ( Lucentis, 2006年6月被批准) 。 另外一种Bevacizumab (Avastin,2004年被FDA批准用于 治疗转移性结肠癌)目前作为批准范围外用药（off-label）用于 治疗AMD,1Ranibizumab (Lucentis) 是一种
8、人类化了的小鼠单克隆抗体片段，它可以特异性地阻止VEGF的功能 活性的Fc片段，比全长结构的抗体更易于透过视网膜达视网膜下间隙，适宜于 玻璃体腔注射治疗AMD。 （ 1）. MARINA ( Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibisumab in the Treatment of Neovascular AMD) 研究是应用Ranibizumab (Lucentis)治疗微小典型性CNV和隐匿性CNV： 安慰剂注射；0.3mg； 0.5mg（治疗药物剂量为双盲）。每月注射一次至24个 月，治疗后12个月，在
9、0.3mg和0.5mg Ranibizumab (Lucentis)治疗组中，有95% 的病人视力下降少于15个字母。而安慰剂对照组中仅有62%获此结果。在治疗组中 有相当数目的病例视力增加。在视力提高15个字母的三组比率分别为5%；25%；34%。,（2）. ANCHOR ( Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD)研究 是应用Ranibizumab (Lucentis)治疗典型性CNV，病人随机分别接受Ranibizumab (Luce
10、ntis)0.3mg ； 0.5mg；或PDT治疗。治疗后12个月结果，视力稳定者，视力下降少于15个字母， 3组比率分别为94%；96%；64%。药物治疗组与PDT治疗组相比，差异有显著性 (p0.0001)。疗效曲线显示，视力变化在0.3mg和0.5mg组是提高后维持状况， 而在PDT组是下降趋势,治疗的安全性及副作用： Ranibizumab (Lucentis) 玻璃体腔注射治疗相对安全，但同眼内注射 其他药物一样，有眼内炎和视网膜脱离、玻璃体出血的危险性。因此注射时 的无菌操作一定注意，用药后第一周要复查，一旦发生严重并发症，及时治 疗。用药后局部反应主要包括：结膜出血、眼疼、暂时性
11、眼压升高。严重并 发症发生率：感染性眼内炎（0.7%）、严重的葡萄膜炎和玻璃体出血(0.4%)、 视网膜脱离(0.4%)；在PDT治疗组上述并发症发生率分别为0%、0%、0.7%。 全身情况如动脉栓塞的发生率在0.5mg药物组发生率为4.3%稍高于0.3mg(2.2%) 和 PDT(2.1%)治疗组,（3） PIER研究： 主要目的在于探索用较少的注射次数维持同样的疗效。特点是应用 Ranibizumab (Lucentis)治疗典型性CNV、近期进展的微小典型性或隐 匿性CNV，采取每个月注射1次，治疗3个月后，采取每3个月注射1次， 治疗期为24个月。研究结果显示，每3个月注射1次的Ran
12、ibizumab (Lucentis)药物用量，疗效不如上述1、2研究的每月注射1次疗效好， 相关研究还需进一步进行。SAILOR和PrONTO研究都是设计应用 Ranibizumab 每月注射1次共治疗3个月，然后根据OCT测量病变进展及 视力下降情况，决定进行重复注射药物治疗。相关研究还在进一步进行中。,2Bevacizumab(Avastin): 是一种人类化的全长单克隆抗体，与Ranibizumab (Lucentis)相同都是 从相同的鼠的抗VEGF单克隆抗体中衍化。它可以直接作用于VEGF-A的所有 生物活性部分。于2005年开始作为FDA批准的范围外（off-label）用药，用
13、 于治疗新生血管性AMD。由于该药相对较容易得到，已用于临床，价格低、 应用后安全有效，在半年的时间里，在全世界范围内得到广泛应用。,（1）药物的保存： 可购买的产品药物是25mg/ml的无菌密封玻璃瓶包装，放于避光袋中， 在4冰箱冷藏，正常保存稳定期为至少1年。目前用于眼内注射的 Bevacizumab(Avastin)是由医师和药剂师在无菌条件下分装成1.25mg/0.05ml 至2.5mg/0.1ml的量，封装于注射器中，上述条件下保存稳定期至少6个月。 价格在1750/每注射量。（Lucentis: 1950/每注射量, Macugen: 970/每注射量）,（2）用药方法： （1）全
14、身给药：Bevacizumab(Avastin)在治疗肿瘤时，是伴随化疗 每两周按5mg/kg灌注给药，主要副作用一直被认为有血栓的危险，发生 率为1.9%4.4%。这一副作用已被FDA提醒注意。在无癌症非同时化疗的 AMD患者，最初在一个临床中心以静脉灌注给药（5mg/kg）治疗9例AMD 患者，每间隔2周，再追加1或2次用药。这一用药方法的主要理论依据是药 物可以从脉络膜新生血管渗漏到组织间隙，抑制细胞外的VEGF。治疗后12 周，9例病人视力比治疗前平均提高8个字母，光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography,OCT）检查，视网膜中心厚度平均减少到157u
15、m。 治疗后6周有轻度血压升高，可用药物控制，无眼部及其他全身副作用发生。 （2）玻璃体腔注射局部用药：在经过一系列离体培养细胞和活体动物毒 性试验及其全长结构抗体仍具有良好的组织穿透性实验观察后，开始了通过 经睫状体平坦部向玻璃体腔注射1.25mg/0.05ml至2.5mg/0.1ml Bevacizumab 用药方法治疗新生血管性AMD。,Avastin治疗黄斑部新生血管及黄斑水肿性病变,深圳市眼科医院 赵铁英,特发性脉络膜息肉样血管病变，术前视力0.04,术后视力0.3,治疗前,治疗后,AMD湿性，治疗前0.4,治疗后2.5月视力0.7,治疗后,治疗前,DR, 黄斑水肿 治疗前视力0.1
16、,治疗后视力0.3,治疗后视力0.2,DR,黄斑水肿，治疗前视力0.04,（3）临床应用的安全有效性及副作用 ： 已有多篇临床研究报道其有效性接近或等同于Lucentis，无明显毒副 作用产生。但该药目前尚无一个前瞻性设计多中心临床对照试验的治疗观 察。Fung等通过国际互联网对12个国家70个治疗中心报告的在5228个 病人的7113次玻璃体腔注射Bevacizumab(Avastin)药物的安全性调查。 用药后的平均3.5个月随访观察，无明显的药物相关性眼部和全身副作用发 生。Rich等报道了50例新生血管性AMD病人53眼注药的回顾性分析结果。 于2005年58月间，平均每个病人用药2.3次（病人在首次用药治疗后，每 月是否连续注射，由治疗医生决定）。,在Spaide等报道的一组含有266例新生血管性AMD病人中，有三分 之二(67,9%)的病人对已经进行过的一些相关治疗无好转疗效。其中21.1%的 病人进行过Pegaptanib注射、55.4%的病人进行过PDT (与曲安奈德联合或 单独)治疗，17.1%
