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1、叶酸受体介导 （ FRD) 的 肿瘤检测 新技术 -FRD上皮组织特殊染色液 检测宫颈异常病变（ CIN2+） 主讲人：魏丽惠 时 间 ： 2015.12.05 主要内容 现有宫颈癌筛查技术 FRD上皮组织特殊染色液作用原理 FRD特殊染色操作规范及注意事项 临床研究结论 背景 宫颈癌流行病学 宫颈癌是 危及妇女生命健康的第二大杀手，仅次于乳腺癌 ； 全世界每年新增病例数 超过 50万， 25万人因其死亡。发展 中国家每年有 20万人因此死亡，占全球死亡人数的 80； 我国每年新增病例数超过 13万人 ， 超过全球总数的 1/4， 死亡人数约为 3万人。 背景 -宫颈癌筛查的必要性 死亡的主要
2、原因：很少筛查或从不筛查； 美国 50宫颈癌发生于从不筛查 10宫颈癌发生于近 5年未接受筛查 有明确的癌前病变阶段，发展缓慢，有足够的时机来重复进行筛查； 癌前病变的治疗效果较好。 宫颈细胞学检查 HPV-DNA检测 醋白试验 /碘试验 FRD上皮组织特殊染色 技术 目前用于宫颈癌检查的技术 细胞学检查 液基细胞学 巴氏涂片 样本采集及制片： 细胞采集 （是否完整） 脱落细胞 （是否脱落） 腺体病变（是否敏感） 阅片： 观察细胞形态的改变（是否特异） 专业阅片医生（是否足够） HPV-DNA检测 临床指导意义： 可进行性消退； 单次 HPV感染有多大风险； 持续高危型感染导致风险增加； 高标
3、准实验室、专业人员 检查费用 肉眼检查 (VIA/VILI) 阳性预测值低 ; 绝经后及宫颈萎缩妇女能否 使用； 及时诊断，科学分流； 诊断颈管病变； 降低漏诊率，提高诊断符合率； 宫颈的肿瘤属性的客观信息。 临床需要什么？ 叶酸受体介导的肿瘤细胞 靶向检测技术 一种新技术 一个新产品 FRD上皮组织特殊染色液 成分：叶酸衍生物、亚甲蓝等。 陕西高源医疗器械服务有限公司出品 临床应用 用于妇科内诊常规检查 提供宫颈 异常病变 的客观信息， 及时检测 ,科学 分流 病人，提高病人的依从性，降低假阴性，提高诊断符合率。 （ 1） FRD染色 阴性， 提示宫颈无异常病变 ， 建议患者定期检查或细胞学
4、、 HPV检查； （ 2） FRD染色 阳性， 提示宫颈异常病变， 建议阴道镜检查 。 使用操作流程 宫颈：用蘸取 FRD上皮组织特殊染色液 的 妇科大棉签， 在 宫颈表面 用力涂抹 5圈 ，再在 宫颈外口 用力按压 10秒 ，取出观察颜色 。 宫颈管：用蘸取 FRD上皮组织特殊染色液的小棉签 插入宫颈管 （ 1.5 cm-3.0 cm），沿颈管内壁 旋转 5圈 逐步下拉棉签 ，进行颈管内特殊染色。 阴性：棉签 棕黄色 ，提示上皮组织无病变； 阴性：棉签 绿色 ，提示上皮组织无异常病变； 阳性：棉签 蓝色 、 蓝黑色 、黑色，提示上皮组织异常病变（ CIN2+）。 FRD作用机理 FRD上皮组
5、织特殊染色液中的 叶酸衍生物（叶酸二氢呋喃） 与肿瘤细胞表面的 叶酸受体 结合，内吞胞浆后，将共价连接的 还原态亚甲蓝 带入细胞，亚甲蓝在肿瘤细胞内 Fe2+的催化下，快速与细胞内 活性氧 发生氧化反应，使黄色的底物变色，从而判断是否具有肿瘤组织。 FRD的主要特点 特点一 : 灵敏 已有的研究显示 FRD检测 CIN2+的敏感性大于 75%。 陕西省两癌筛查项目（ 9949例） 人群： 2012年 10月至 2013年 12月在西安市高陵县的子宫颈癌筛查门诊和陕西省人民医院妇科门诊就诊的 9949名已婚女性患者。进入研究的对象均符合以下条件：年龄 21岁以上，此前 6个月未接受过宫颈手术。未
6、在经期和孕期。所有 9949名受检者年龄区间 22-78岁。平均 49.51岁， 30-65岁占 98.5%。 方案： FRD染色检查 TCT取样 阴道镜检查 活检 。 检查方法 敏感性 特异性 阳性 预测值 阴性 预测值 FRD特殊染色阳性 75.0% 81.6% 48.6% 93.3% 细胞学（ ASC-H） 56.0% 87.9% 52.8% 89.2% FRD+细胞学（任一为阳性，检查即为阳性） 78.0% 70.7% 39.0% 93.0% FRD+细胞学（同时阳性，检查即为阳性） 50.0% 98.6% 89.3% 89.1% 结论 北京多中心研究 项目基本情况： 牵头单位 -北京
7、大学人民医院 联合参研单位 -天坛医院、 301医院、北京安贞医院、 北京朝阳医院、北京大学第三医院、北京妇产医院、 北京复兴医院、北京世纪坛医院、北京同仁医院、北 京宣武医院、北京医院、协和医院。 研究方案： TCT和 /或 HPV异常；有临床指症需要做阴道镜 检查 FRD染色 阴道镜检查 活检 共收集到有活检结果的病例 1926例。 人群背景信息 年龄：平均年龄 40.98( 10.33) 项目 例数 20-29 256( 13.39%) 30-39 685( 35.83%) 40-49 524( 27.41%) 50-65 447( 23.38%) 合计 missing 1912 14
8、研究人群的年龄分段情况 研究人群的孕次情况 孕次 病例数 0 229( 13.15%) 1 331( 19.00%) 2 466( 26.75%) 3 377( 21.64%) 4 198( 11.37%) 5 84( 4.82%) 6 41( 2.35%) 7 7( 0.40%) 8 7( 0.40%) 9 2( 0.11%) 合计 Missing 1742 184 研究人群的产次情况 产次 例数 0 455( 26.12%) 1 944( 54.19%) 2 263( 15.10%) 3 57( 3.27%) 4 16( 0.92%) 5 7( 0.40%) 合计 1742 Missing
9、 184 总数据情况 病理诊断结果 已完成病例数 计划完成病例数 炎症 750 ( 38.94%) 500 CIN1 521 ( 27.05%) 600 CIN2 289 ( 15.01%) 600 CIN3 295 ( 15.32%) 宫颈癌 71 ( 3.69%) 300 合计 1926 2000 总研究入组人群情况 病理结果 HPV结果 合计 Missing 阴性 阳性 CIN2+ 28( 4.49%) 595( 95.51%) 623 32 CIN1与炎症 178( 14.52%) 1048( 85.48%) 1226 45 合计 206( 11.14%) 1643( 88.86%)
10、1849 77 HPV检测情况 -（未区分检测方法） HPV检测能力评估 指标 值 （ 95% CI） 符合率 41.81%（ 39.56-44.05） KAPPA 7.15%（ 5.25-9.04） 灵敏度 95.51%（ 93.88-97.13） 特异度 14.52%（ 12.55-16.49） 阳性预测值 36.21%（ 33.89-38.54） 阴性预测值 86.41%（ 81.73-91.09） 阳性似然比 1.12（ 1.09-1.15） 阴性似然比 0.31（ 0.21-0.46） 病理结果 细胞学结果 合计 Missing 阴性 （ %） 阳性 (ASCUS) （ %） CIN
11、2+ 132( 20.66) 507( 79.34) 639 16 CIN1与炎症 429( 34.24) 824( 65.76) 1253 18 合计 561( 29.65) 1331( 70.35) 1892 34 病理结果 细胞学结果 合计 Missing 阴性 （ %） 阳性 (ASC -H)（ %） CIN2+ 271( 42.41) 368( 57.59) 639 16 CIN1与炎症 833( 66.48) 420( 33.52) 1253 18 合计 1104( 58.35) 788( 41.65) 1892 34 细胞学检测能力评估 指标 值（ %） 95%CI 符合率 49
12、.47 47.22-51.72 KAPPA 10.73 7.44-14.02 灵敏度 79.34 76.20-82.48 特异度 34.24 31.61-36.87 阳性预测值 38.09 35.48-40.70 阴性预测值 76.47 72.96-79.98 阳性似然比 1.21 1.14-1.28 阴性似然比 0.60 0.51-0.72 指标 值（ %） 95%CI 符合率 63.48 61.31-65.65 KAPPA 22.77 18.36-27.18 灵敏度 57.59 53.76-61.42 特异度 66.48 63.87-69.09 阳性预测值 46.70 43.22-50.1
13、8 阴性预测值 75.45 72.91-77.99 阳性似然比 1.72 1.55-1.90 阴性似然比 0.64 0.58-0.70 细胞学分类 1（ ASCUS） 细胞学分类 2（ ASC-H） 细胞学检测能力评估 病理结果 FRD染色结果 合计 阴性 阳性 CIN2+ 145（ 22.14%） 510（ 77.86%） 655 CIN1与炎症 749（ 58.93） 522（ 41.07%） 1271 合计 894( 46.42%) 1032( 53.58%) 1926 FRD检测能力的评估 指标 值 (%) 95%CI 符合率 65.37 63.24-67.49 KAPPA 32.29
14、 28.43-36.15 灵敏度 77.86 74.68-81.04 特异度 58.93 56.23-61.63 阳性预测值 49.42 46.37-52.47 阴性预测值 83.78 81.36-86.20 阳性似然比 1.90 1.75-2.05 阴性似然比 0.38 0.32-0.44 FRD检测能力的评估 指标 FRD（ 95% CI） TCT(ASCUS) （ 95% CI） HPV （ 95% CI） 符合率 65.37% (63.24-67.49) 49.47% (47.22-51.72) 41.81% (39.56-44.05) KAPPA 32.29% (28.43-36.15) 10.73% (7.44-14.02) 7.15% (5.25-9.04) 灵敏度 77.86% (74.68-81.04) 79.34% (76.20-82.48) 95.51% (93.88-97.13) 特异度 58.93% (56.23-61.63) 34.24% (31.61-36.87) 14.52% (12.55-16.49) 阳性预测值 49.42% (46.37-52.47) 38.09% (35.48-40.70) 36.21% (33.89-38.54
