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1、第2章 药物效应动力学Pharmacodynamics(2),药物作用机制(掌握) 药物与受体学说(掌握),第一节 药物的基本作用,WHO：一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。,四、不良反应(adverse drug reaction, ADR, untoward reaction),副作用（side effect）,毒性反应(toxic reaction),变态反应(allergy reaction),后遗效应(residual effect),继发反应(secondary reaction),不良反应,（一）副作用（副反应） 药
2、物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,（二）毒性反应 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性， 致癌、 致畸、致 突变三致反应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,（三）变态反应（过敏反应） 指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无
3、效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应,特点： （1）反应与药物原有效应无关,（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,（五）继发反应 由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,（四）后遗效应 指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。如巴比妥类。,（六）特异质反应 指少数特特异质病人对某些药物特别敏
4、感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。 反应程度与剂量成正比。,第二节 药物剂量-效应关系(dose-effect relationship),剂量,效应,无效量,无效,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,中毒量,致死量,治疗作用,安全范围,毒性作用,死亡,量效关系,量效关系,药物作用(效应)强度随剂量(浓度)的变化而变化的关系.,量效曲线 (dose-effect curve),以药物的剂量 (或对数剂量)为横坐标，以药物效应 (实际数值或百分率)为纵坐标作图所得到的曲线图。,描述药理效应强弱的指标。 量反应(graded response)： 药理效应可以用数或
5、量分级表示者，叫做量反应。,量反应,药物作用 “量“的概念,如心率、血压、体温、收缩力、排钠量,（效能）,（剂量）,药物作用 “量“的概念,最大作用强度 (效能),效价强度 (效价),达到某一效应所需要的剂量.,药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。 此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。,质反应,药物作用 “量“的概念,药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。,例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等,质反应量效关系曲线,药物作用 “量“的概念,半数有效量(ED50),使50%的动物或人产生阳性反应的剂量.,半数致死量(LD50),在一组动物中引起半数(50%) 动物死亡的剂量。
6、,药物作用 “量“的概念,治疗指数(TI),半数致死量(LD50),半数有效量(ED50), 3,衡量药物安全性的指标,治疗指数越大,安全性越大,第三节 药物作用机制,1 改变机体内理化性质 2 影响酶活性 3 影响生物膜功能 4 影响代谢功能 5 影响机体内活性物质 的合成、贮存、释放 6 影响信号转导通路 7 影响核酸代谢 8 与受体结合,第四节 药物与受体,化学本质,存在部位,功能特点,糖蛋白或脂蛋白,细胞膜、胞浆或细胞核,特异性强,灵敏度高,介导特异的生理效应,一、受体的概念和特性,具有可逆性和饱和性,与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离
7、状态。,二、受体与配基（ligand）,1、配体, 配基(Ligand),(1)亲和力(affinity): 药物与受体结合的能力。,2、药物激活受体的条件,(2) 内在活性(intrinsic activity, ): 活化受体的能力。,效应,3、受体与药物反应动力学,D：Drug R：Receptor DR：Compound of drug and receptor E：Effect KD: Dissociation constant RT: Total receptors,D,DR,D,DR,DR,D,D,D,DR,D,D,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD为一半受体被
8、占领时的游离药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / RT ,= 100%,达最大效应,DR / RT,= 50%,KD=D ,时,亲和力指数：pD2,-logKD= pD2,三、作用于受体的药物分类,1、激动剂（agonist）,2、拮抗剂(antagonist),内在活性=1,内在活性=0,1、激动药(agonist),（1）完全激动药(full agonist): 高亲和力，强内在活性,（2）部分激动药(partial agonist) :高亲和力，弱内在活性 (01)。,（3）反向激动药(inverse agonist, 负拮抗药，negative antagonist
9、)： 高亲和力与激活态受体结合后, 可引起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。,2、 拮抗药 （antagonist),高亲和力，无内在活性 (=0),（2）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonists）,（1）竞争性拮抗药能 （competitive antagonists）,四、受体与药物的相互作用,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应 效应的强度与被占领的受体数量成正比 全部受体被占领时出现最大效应,1、占领学说 （occupation theory),新型占领学说,被占领的受体但尚未表现出效应的受体,储备受体（Spare
10、receptor),未被占领的受体,沉默受体(Silent receptor),L,L,R*,R,LR*,LR,Agonist :L,Partial agonist:P,antagonist: I,2、二态模型学说（two-state model theory）,binds to active state and produces effects, and promotes inactive shift to active,can binds to both R* and R, but with different affinity,binds to inactive state and ha
11、s no effects. And promotes active shift to inactive,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,3、竞争性拮抗药与激动药的相互作用,剂量比 (Dose ratio),增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D）,剂量比为2时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonist parameter, pA2 ),4、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用,六、受体的调节,1.受体脱敏（recepto
12、r desensitization）,2.受体增敏（receptor hypersensitization）,受体敏感性降低,受体数量减少downregulation,受体敏感性增高,受体数量增多upregulation,五、受体的调节,1.受体脱敏（receptor desensitization）,受体敏感性降低,受体数量减少downregulation,维持机体内环境稳定,脱敏 长期用激动药 后反应性下降,非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节,特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移,2.受体增敏（receptor hypersensitization）,受体敏感性增高,受体数量增多upregulation,长期用拮抗药后反应性增强,小结,药物作用的二重性之不良反应 受体的定义与特点 药物与受体的相互作用,思考题,药物不良反应的类型及含义是什么? 受体的特性是什么? 药物与受体间的结合有什么特点?结合后的表现是什么?,
