《胡夕春-肿瘤的化学治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胡夕春-肿瘤的化学治疗（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤的化学治疗,复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 胡夕春,化疗发展的历史,四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病 五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。 六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药， 七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟； 八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。 九十年代：粒细胞集落刺激因
2、子（G-CSF），大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。 近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）,细胞增殖动力学,细胞周期： 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间（cell cycle time）。 细胞周期可分为四个时相， G1：DNA合成前期 S：DNA合成期 G2：DNA合成后期 M：有丝分裂期,G0期(细胞分化),M期(细胞分裂),G2 期(DNA合成后期),S期(染色体复制),G1 期(DNA合成前期),细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物,细胞
3、周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。 细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。,细胞动力学分类法,增殖比例和倍增时间,两个表示肿瘤增殖状态的参数： 增殖比例：处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例 倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义 快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是G0期细胞可成为复发的根源。,在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍
4、增时间逐渐延长。,Gompertzian增殖曲线,抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学”杀灭的规律 一定剂量的药物杀灭 一定比率的肿瘤细胞,抗肿瘤药物药代动力学 吸 收,生物利用度 临床上用来反映药物吸收的程度 吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度 肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素,抗肿瘤药物药代动力学 分 布,药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动 这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。 当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。,抗肿瘤药物药代动力学 代 谢,大部分药物进入人体后主要在
5、肝脏经微粒的催化而代谢 细胞色素P450 酶（CYP）在生物转化过程中起重要作用。CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与CYP3A有关。 在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。 代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢,抗肿瘤药物药代动力学 排 泄,肾和胆汁是药物排泄主要途径。 如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。 胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。 从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是
6、形成肠肝循环。 另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。 血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。,抗肿瘤药物的分类,传统分类法,作用机制分类法,细胞动力学分类法,传统分类法,烷化剂：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU,抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP,抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM,植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、
7、HCPT、CPT-11、 紫杉醇（Paclitaxel）,激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、 三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺,杂类：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC,作用机制分类法,直接破坏DNA的药物 影响核酸合成的药物 插入DNA中干扰模板作用的药物 影响蛋白质的合成的药物 影响微管蛋白的药物 拓扑异构酶抑制剂,抗癌药作用机制,细胞动力学分类法,细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物 作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期 对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效 作用弱、慢 作用快、强 剂量反应曲线渐近
8、线 剂量反应曲线是直线,CCSA 抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂 CCNSA 烷化剂和抗癌抗生素,抗肿瘤药物的常见毒性 局部反应,局部药物渗漏后的组织反应 对于药物外渗后应立即 停止输液，抬高肢体 保留针头，尽量回抽外渗的药物。 局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。 外渗部位避免压迫。 及时报告和记录。 栓塞性静脉炎 静脉炎的处理以预防为主: 药物应有一定的稀释度、合理的滴速。 强刺激性药物宜深静脉置管给药。 局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。,全身反应,变态反应 局部反应 沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑 常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可
9、继续用药。 全身反应 颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。 易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。,发热,是药物急性全身反应的一种表现。 BLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这些情况的特征有时类似于过敏反应。,全身反应,造血系统反应 白细胞减少:以中性粒细胞减少为主， 感染是危及生命的并发症 ANC1000 严重感染的危险性 500 更危险 血小板减少:出血 血小板2万/mm3 出血危险很大 1万/mm3 发生危及生命的CN
10、S、GI大出血 MMC、CBP、双氟胞苷 红细胞减少:贫血 DDP,消化道反应,食欲不振 恶心呕吐：最常见的毒性反应 急性呕吐 延迟性呕吐 引起重度呕吐的药物: DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等。 止吐药物 5-HT3 受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。 延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法,消化道反应,黏膜炎 严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。 腹泻 常见于FU类（UFT、FT207、氟铁龙卡培他滨）、MTX、AraC、伊立替康（CPT-11）。 化疗引起的腹泻次数一日超过5次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关化疗药物。 CPT-11引起腹泻
11、的特点和处理。 便秘 长春花生物碱药物如VCR、VDS、VLB、NVB等可引起便秘。 多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体 必要时应用缓泻剂。,心脏毒性,以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视 急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。 当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力衰竭。 ADM累积剂量一般应该70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量不宜超过450 mg/m2。 ADM心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌或心内膜活检。 其他可能引起心脏毒性的药物： 大剂量环磷酰胺、紫杉醇、5-FU。 丝裂霉素和蒽
12、环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。,肺毒性,可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等 BLM最易引起肺毒性 病理改变为肺间质性改变。 一般BLM累积用量不宜超过300 mg。 高龄（70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM。 MTX可表现为急性自限性过敏反应 长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。,肝毒性,可表现为 急性化学性损伤所致的肝细胞坏死 慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。 大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。,泌尿系统反应,肾损害 DDP的肾毒性最
13、为突出 大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。 监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。 在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。 大剂量MTX使用后血浓度监测及CF解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。 IFO也可引起肾损害。 出血性膀胱炎 IFO、大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。 预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。,神经毒性,作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉类、铂类。 DDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。 奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂
14、量增加而加重。 FU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。 儿童颅脑放疗后全身用MTX可发生坏死性脑白质病。 MTX、AraC鞘内给药也可发生化学性脑病。 IFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等,凝血障碍和免疫抑制,MTH和ASP最易引起凝血障碍 多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂,远期毒性和第二原发肿瘤,性腺 烷化剂、PCZ、VLB等对性腺影响较大 多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率比普通人群明显增高。 第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见,与细胞毒化疗有关的辅助药物 氨磷汀,氨磷汀在体外没有活性 体内活性代谢产物WR-1065
15、对细胞保护的主要机制: 自由巯基能直接与烷化剂和铂类药物的活性基团结合，减少烷化剂和铂类药物对DNA的破坏， 自由巯基可清除化疗药物产生的氧自由基，减少自由基对细胞膜及DNA的损伤。 氨磷汀对正常细胞选择性的保护作用， 正常组织膜结合碱性磷酸酶含量明显高于肿瘤组织。 碱性磷酸酶是PH依赖的酶，肿瘤组织血供少，组织乏氧明显，因而碱性磷酸酶活力低下。 因此，能够通过碱性磷酸酶代谢后摄取WR-1065进入细胞内的主要是正常组织。 氨磷汀的临床研究主要涉及： 对DDP所致肾毒性的保护作用， 对化疗引起的血液学毒性的保护作用， 对化疗所致神经毒性的保护作用及对放疗的保护作用。,造血细胞集落刺激因子,粒细
16、胞、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）的作用 刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。 增加周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细胞释放入血循环。 增强粒细胞抗体依赖的细胞毒作用，通过增加超氧离子的产生增强粒细胞的杀菌能力。 G-CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重粒细胞缺乏持续的时间，使感染的机会减少，但不能预防粒细胞缺乏的发生。 在剂量强化的化疗中，已有很多临床试验证实，应用G-CSF支持可显著减少感染发生率。,白细胞介素11,重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产的血小板生长因子。 临床试验结果表明，化疗后给予rhIL-11可减少需要输注血小板的机会。,5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂,对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。 中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达5089%， 重度致吐药物（如DDP）引起的呕吐的完全控制率也可达5070%。 5-HT3
