处方用量的审查注意点

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1、处方用量的审查注意点,反冲力 2007.10.28,内容提要,一、处方用量审查的基础 二、超剂量处方的调配问题 三、非线性药物动力特征超剂量 四、血液透析时药物剂量调整问题 五、其它情况的剂量调整,药师在药房调配处方时，每天都要接触到许多看似超剂量的处方，如果不认真分析，拒绝调配，就会影响工作，影响药师与医生的关系。 这就要求药师首先要熟悉药品的用法与用量和注意事项，并结合临床诊断和医生的用药意图进行判断分析。,一、处方用量审查的基础,药物剂量与效应关系,药物的效应取决于三种关系： 构效关系 量效关系 时效关系 诸多因素都影响后两种关系而最终影响药物效应，甚至出现严重的ADR。,药物剂量与效应

2、关系 1 药物量效关系 只谈剂量而忽略时间是不全面的，应以“单位时间内用药量”为准，因为剂量大小与用药时间长短关系极为密切。,药物剂量与效应关系 1.1 量效曲线 任何药物都须达到一定量时才能发挥效应，开始发挥效应的剂量，叫做最低有效剂量。随着剂量的增加，药物效应随之增强，达到一定程度后药物效应不再增强，称为“最大效应”；若继续增加剂量，治疗效应将转变为毒理效应。,1.2 效价与效能 比较同类药物作用强弱有两个指标： 一是效价，表示达到同等效应所需剂量； 二是效能，表示所能达到的最大效应。,1.3 安全范围 指ED95(95%患者有效或达到最大效应的95%的剂量)与TD5(5%的患者中毒或达到

3、最大毒效的5%的剂量)之间的距离(TD5ED95)。因最大效应和最小中毒量都不能准确测定，故采用ED95和TD5标准。药物安全范围越窄，用药越不安全，有的药物安全范围为负值(ED95与TD5相互重叠)，说明该药极易中毒。,1.4 治疗窗 一般来说，药物剂量在安全范围内不会发生严重毒性反应。近年提出“治疗窗”的概念，指疗效最佳而毒性最小的剂量范围，比安全范围更窄。 下列情况须确定治疗窗： 药理效应不易定量； 用于重症，不允许无效； 安全范围小且毒性大的药物。,2 药物量效关系的个体差异 药物效应的各种数据带有群体均值的性质，但人体对药物的反应存在着个体差异，有的甚至很大。 不同病人对同一剂量的同

4、一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异。,(1)特异性 对药物的反应与常人有质的不同。有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。同一种药物有些人一接触就出现中毒反应，而对大部分人来说，即使使用最大剂量也不会出现这种反应，这就是特异性反应。,典型的有器官移植抗排斥药物，如新山地明或赛斯平，有的肾移植病人服用量比较大，仍然出现慢性排斥反应，有的服用量比较小，却能有效地防止慢性排斥反应，因此，该药的个体特异性较为明显。,(2)高敏性 小剂量某种药物即产生强烈反应。有些人对某些药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应。临床称之为高敏性。对高敏性的药物，应

5、酌情减量使用。,(3)耐受性 需很大剂量才能反应。有些人对某些药物的敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效，也不出现副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量时才出现疗效，且机体能耐受。对于具有耐受性的病人，应酌情增量使用这种药物。,对个体差异大而且安全范围窄的药物应实行剂量(或用药方案)个体化。 个体差异表现为两种情况： 一是达到同样效应时不同患者需药剂量不同； 二为用同等剂量时不同患者的效应不同。,个体差异可因个体的先天（遗传性）或后天（获得性）因素对药物的药效学发生质或量的改变。 产生个体差异的原因是广泛而复杂的，主要是药物在体内的过程存在差异，相同剂量的药物在不同个体内的血药浓度

6、不同，以致作用强度和持续时间有很大差异。,故临床上对作用强、安全范围小的药物，应根据病人情况及时调整剂量，实施给药方案个体化。,个体差异是药物动力学的一个重要论题。 多种因素可以导致药物的个体差异，包括： 遗传因素、生理因素、病理因素、饮食、药物相互作用等。,将以上这些对药物动力学（吸收、分布、代谢、和排泄）的影响因素结合在药物动力学，可以预测药物动力学方面的种族差异和个体差异，从而对个体化给药进行指导。,药物吸收的个体差异 药物在胃肠道的吸收受到多种因素的影响： 药物的理化性质(如水溶性和通透性)，生理因素(如胃排空，肠道通过时间，pH值)，药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。,药

7、物吸收的个体差异 以上这些因素的个体差异都会导致药物吸收的个体差异。例如，Yu等人对400多人的小肠通过时间进行分析，发现平均值为190分钟，最小值大约为50分钟，而最大值将近600分钟。,药物分布的个体差异 药物的分布受多因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和脂溶性)、组织血流速率、生理屏障、药物脂溶性、药物与血浆蛋白结合等。如生理药动学模型所示，个体之间的各个组织的大小、组织的成分、组织血流速率、血浆蛋白浓度会有所不同，导致药物分布的个体差异。,药物代谢的个体差异 药物的代谢受到机体内酶的组成和含量、代谢器官的血流速率、血浆蛋白结合率等因素的影响，其中酶的组成、含量和多态性是导致药物个体差

8、异的最重要因素。药物代谢中为人体肝内酶的平均组成，个体之间酶的组成和含量会有差别，导致药物代谢的个体差异。,药物代谢的个体差异 此外，酶的多态性也是导致药物代谢的个体差异的一个重要因素。以CYP2D6为例，7%的北高加索人的CYP2D6没有代谢功能，这些人即所谓的慢代谢型；还有大约7%的北高加索人的CYP2D6有重复表达，这些人被称为超快代谢型；剩下的86%的北高加索人为快代谢型。,药物代谢的个体差异 同一剂量的药物（由CYP2D6代谢，其代谢物没有药效）可能在超快代谢型没有药效，而在慢代谢型产生毒性。如果代谢物比该药物的药效更强，如可待因代谢成药效更强的吗啡，就会产生于前一种情况相反的结果，

9、即可能在慢代谢型没有药效，而在超快代谢型产生毒性。,药物排泄的个体差异 肾脏排泄受到肾功能、血浆结合率、尿液pH值等因素的影响。肾功能可用肌酐清除率作为定量指标。肌酐在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率（GFR）。,药物排泄的个体差异 通过对个体和正常人（约为125 ml/min）的肾小球滤过率的比较可以得到该个体的肾功能。至于胆汁排泄的个体差异，因为胆汁排泄涉及到载体和主动运输，而我们对这些方面的了解还不是很够。,药效的个体差异 药动学用来描述药物剂量和药物在机体组织（包括血液）的浓度的关系，而药效学用来描述药物浓度和药

10、效的关系。两个血药浓度相同的个体可能会有不同的药效，可见药效方面也会引起个体差异。个体之间受体的数量和敏感度的差别导致药效的个体差异。,3量效关系与连续用药 就同一个体而言，有些药物连续使用可产生耐受性，药量需不断加大，有的药物则形成依赖性。仅仅是心理或精神上的依赖性；有的药物如麻醉性镇痛药、某些中枢兴奋药，能形成生理或机能上的依赖，停用则出现戒断症状。后一种情况已成为严重的社会问题，故对这些药品应严格控制，避免滥用。,4量效关系、药物剂型和给药途径 不同剂型可影响量效关系，是指某药剂型不同，即使所含药物剂量相同，效应亦不同。这是因为个体使用不同剂型药物实际吸收进入血液循环的药量不同，即人体对

11、药物的生物利用度不同。,4量效关系、药物剂型和给药途径 同种药物的同一剂型，由于生产工艺、配方、原料质量的差别，不同厂家的产品所含药物量的标示量即使相同，其效应也可能不同，称之为相对生物利用度不同，这是当前较普遍的问题，应引起注意。,4 量效关系、药物剂型和给药途径 此外，随着药学的发展，出现了一些新的剂型，如缓释制剂和控释制剂等，影响药物的起效、达峰和维持时间，当然也影响量效关系。,5.量效关系与年龄、性别 5.1年龄 小儿因机体发育不完善，机能与成年人有异，故药动学与药效学有其自身特点，但缺乏有关数据，且没有共同规律，故应在临床实践中注意摸索个体用法。老年人用药应注意共同规律。,5.量效关

12、系与年龄、性别 5.2性别 女性因激素及体质的影响，对药物反应与男性不同。 一般来说，女性对解热镇痛药物的清除率为男性的一半左右。,6.按照量效关系，处方用量差错： 剂量失误：剂量大于或小于规定剂量或重复用药。 速率失误：常见于静脉滴注，如克林霉素。 浓度或规格、单位错误：选择与书写出现。,时间失误：不按规定间隔时间给药。 年龄错误：使得审查处方用药剂量是否准确难以判断。 疗程错误：体现在用法问题。 给药频率错误：体现在用法问题。,其它： 在临床上3种表现形式即特异性、高敏性、耐受性的个体差异，可根据个体差异决定是否采用某一种药物和用量大小。,其它： 病人的病理生理如心、肝、肾和胃肠道等脏器疾

13、患和药物相互作用，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时，造成血药浓度波动的剂量调整。,个体化用药带来处方药品用量变化大，给药师处方的用量审查带来了难题。因此，临床治疗用药切忌千篇一律，“一视同仁”。必须在临床医生严密观察下，逐周随访，门诊时进行药物调整和试用摸索，才能找出最佳的治疗方案。,这里专业医生的临床经验和药师的沟通，患者或家属的配合谅解显得十分重要，否则容易产生治疗失败、患者拒绝接受治疗或出现医疗纠纷。,强调一点的是，对老年病人、儿童和敏感患者的用药剂量必须谨慎小心，起始剂量不宜太大，专业医生操之过急，采用大剂量和多种药物配合治疗是不适合的，弊大于利。药师在处方的用量审查

14、中必须有清醒的认识。,二、超剂量处方的调配,以用量即剂量作为研究对象，就需要回答以下问题： 剂量是法定的吗？ 如果具有法定性，药品生产企业、药品经营者、临床医师应该如何遵守？ 责任应该如何划分？ 发生民事纠纷应该遵循什么原则？,剂量作为药品定义的内容之一，就可以带来如此多的思考，可以预测，如果全面研究药品的定义，可能会引起更多的反思，甚至对药品管理体系进行重新定位。 药品剂量根据其来源可分为： 传统来源 新药研究来源 经验等。,对于现有药物，如中药和部分化学药品，其药品剂量的确定大多是通过临床经验获得的，这类药物由于没有经过严格的剂量确定试验，需要由临床医生根据病情、经验来确定用量。 以中药为

15、例，中药的用量是通过长期临床经验获得的，但是由于其用药过程受药物的性能、配伍、剂型、体质、年龄、疾病轻重等诸多因素影响，中药治疗的有效剂量实际上在一个很大的范围内变动。,药物剂量的传统来源中还有一种，即参照国外上市药品来确定剂量，这类药品的剂量由于已经有了一定的临床研究基础，安全性和有效性有了一定的保证，剂量与原产品基本保持一致。,新药是通过动物实验和临床试验确定药品剂量的。这一过程虽然很严格，但是就药品的临床应用而言，仅仅是一个开端。 药品剂量的确定过程中进行的新药临床试验针对人群的范围小，即1865岁的成年人；同时，治疗疾病单一，一般只针对单一疾病，而且排除多种药物的相互影响，只服用受试的

16、一种药物。 因此，其剂量适用是有限的，有大量的人群如儿童、老人等均需要依靠经验斟酌其用量。由于药品用量在我国纳入了国家药品标准的内容，这种改变剂量的行为是否合法就成了一个问题。,中国药典凡例中列明：用量系指成人一日常用剂量，必要时可根据需要酌情增减。可见，药品标准仅仅针对成人，对于老人、儿童、孕妇等特殊人群的用药，都没有说明，而且没有说明在联合用药时的剂量应该遵循什么原则来确定。如果出现纠纷，责任应该如何承担，法律并没有明确规定。 显而易见，药品管理法、中国药典与临床实际在药品用量方面存在一定的矛盾。,一般认为，药品用量对临床使用只能是一种参考，不具有严格的法定性，由临床医师根据医疗规范或经验来确定 但对于药品生产、经营者来讲，药品用量是法定的，产品在经营活动中不得超过标准规定的用量范围。,绝对安全的剂量是没有的，这是因为新药研究具有局限性，人体具有生物差异性，临床使用具有复杂性。在新的药品上市后，由于联合用药等情况的存在，也可能同时增加新药和已上市药品的使用风险。 就责任分担而言：药品生产、经营者在其行为和产品符合国家药品质量管理要求时免责；临床