【5A文】新版GMP 厂房与设施——国家局培训资料结合企业内部资料

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1、GMP(2010年修订） 培训内容4,鸿鹄QQ329812937 2011年05月,新版GMP的主要特点,第一，强化了管理方面的要求。 一是提高了对人员的要求。 “机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。,二是明确要求企业建立药品质量管理体系。 质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动

2、和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。,三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。 为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。,第二，提高了部分硬件要求,一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。 1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中

3、采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。,二是增加了对设备设施的要求。 对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。增加设备预防性维修计划。,第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度,质量风险管理是美国FDA和欧盟都在

4、推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。,药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节

5、中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。 新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。,药品生产质量管理规范认证管理办法征求意见稿,第四章 检查结果判定原则 第二十四条 检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质

6、和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体情况如下： （一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，对使用者造成危害或存在健康风险的； （二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的； （三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但不属于严重缺陷和主要缺陷的。,第二十五条 应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行判定。检查结果分为“符合”和“不符合” 摒弃了原有固化的标准和条款,使缺陷分类更细化、合理,符合国际通行标准,并且引入了风险管理的原则,与新版GMP的理念和质量管理要求相适应,而对缺陷的判断依据缺陷的数量及整改后的风险综

7、合评判,不仅仅以数量多少而定。,第四章 厂房与设施,目录： 本章修订的目的 厂房与设施的主要内容 与98版相比主要的变化 关键条款的解释,本章修订的目的,厂房和设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求设置相应的生产环境，最大限度避免污染、交叉污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。 企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能能够满足预期要求。,厂房与设施的主要内容,厂房的选址、设计

8、 厂房与设施的维护管理 必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置 生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。,与98版相比主要的变化,增加厂房与设施的总的设计原则 最大限度避免污染、交叉污染、混淆和人为差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 明确药品与非药用产品的生产厂房共用 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO14644标准 强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级的直接的压差为10Pa 非无菌药品暴露操作区精华级别参照“D”级 设置 增加扑尘控制

9、的系统要求,第一节 原 则,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒 厂房设施设计和建造都必须由相应资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足 药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。,医药设计相关规范,洁净室施工及验收规范GB50591-2010 建筑给水排水设计规范（2009版） GB 50015-2003 室外给水设计规范 GB 50013-2006 室外排水设计规范 GB 50014-2006 给水排水管道工程施工及验收规范 GB

10、50268-2008 给水排水构筑物工程施工及验收规范 GB 50141-2008 建筑物防雷工程施工与质量验收规范GB50601-2010,第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 提出厂房的选址、设计、建造与维护总的控制原则，防范风险的发生。,第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 新增 增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。 厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置，制药企业所处的周边环境

11、是否远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。,第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 完善条款，98版8条基础上提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。 厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。 生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车

12、间等潜在的污染源应位于下风向。,第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 完善条款，98版48条基础上提出对厂房定期维护的管理要求。 厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。,第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 新增条款，增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和储存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。 相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与

13、必要共用系统设备，如制水机、HVAC机组等。,第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 完善条款，98版10条基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其他动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求。,第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 新增 配合33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求，另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作

14、为非本区工作人员的通道的要求，防止污染、交叉污染和差错的发生。,附录第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。 参观走廊？外围监督通道,第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 新增条款，增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保存的要求，确保竣工信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。 凭经验，忘记人员离职会导致信息却是，新闻报道上自来水管道挖断（咱们公司也出现过），天然气管道挖断，还会导致安全问题。,第二节 生产区,生产厂房的设置应能够满

15、足产品工艺和生产管理需要 生产厂房的设计从设施布局、HVAC（空气调节系统）、关键操作工序操作间的设置 企业根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。 生产厂房应按生产工艺流程及形影洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”“动态”的标准。 生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。,第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考 虑药

16、 品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。