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1、第 2 章 药物效应动力学 Chapter 2 Pharmacodynamics 广西医科大学药学院 讲师 梁秋云,第一节 药理作用与效应,药物的效应(effect) 是指药物引起机体生 理、生化功能或形态的变化，而药理作用(action)是指药物导致效应的初始反应。,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应 (effect),二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断M-R，而其效应则是扩瞳。,药理效应的基本类型,eg: 呼衰中枢兴奋药：尼可刹米 失眠中枢抑制药：安定,过度兴奋转入衰竭(failure), 药理效应选择性,药理效应选择性(selectivity)是指药物引起机体
2、产生效应的范围的专一或广泛程度。 选择性高：靶点少 效应单一 选择性低：靶点多 效应广 副作用多 如阿托品,第二节 治疗作用与不良反应,治疗作用(therapeutic effect) 是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。 分：对因治疗和对症治疗,对因治疗（治本）：消除致病因子,对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状,药物作用的两重性防治作用与不良反应,预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。,1、防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用,治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,2、药物的不良反应(adverse drug reaction， ADR),是指那些不符合用
3、药目的，并引起患者其 他病痛或危害的反应。 可分：mechanisms-based ADR,MBADR 可预测 non- mechanisms-based ADR,NMBADR 不可预测,不良反应主要表现有：,1. 副作用(side effect) 是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。 特性：不可避免，但可预测和减轻 如阿托品 产生的原因：药物的选择性低，作用范围广,2. 毒性反应(toxic reaction) 是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应。 可有：急性毒性:用药剂量过大立即产生的反应。 如链霉素引起耳聋；强心苷引起心律失常
4、 慢性毒性:长期用药后逐渐产生的反应 特殊毒性:致癌、致畸胎、致突变等,1961年沙立度胺（反应停，thalidomide）事件,3. 后遗效应(after effect) 是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然 残存的药理效应。 如：长效巴比妥类催眠 4. 停药反应(withdrawal reaction) 是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象 (rebound reaction) 如：激素、阻断药,5. 变态反应(allergic reaction) 是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。 如：青霉素 6.
5、特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。,第三节 量效关系,量效关系(dose effect relationship) 以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(dose effect curve)如下,对称的S型曲线图,直方双曲线图, 量反应和质反应,药理效应根据资料类型分: 量反应(graded response)的药理效应大小用计量资料来衡量。 各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。 质反应(all-or-none response) 只能用有效和无效，阳性或阴性来表示
6、的药理效应：生死；醒眠,量效曲线可以看出下列几个特定点：,量反应量效曲线的分析,阈浓度(阈剂量，最小有效浓度)是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。,ED50：引起50%最大效应的剂量；,效能:为药物的药理效应的最大值,质反应量效曲线,半数有效量 （median effective dose.ED50）是能引起50%的实验动物阳性反应时的药物剂量。如果效应指标为死亡则可用半数致死量（LD50）表示。,效能和效价,效能(efficacy) 或称最大效应， 为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点) 。 效价强度(potency) 反应药物效应与药量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较
7、。 效能和效价强度 二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。,试比较上图ABCD四种药物的效能和效价强度,治疗指数与安全范围,治疗指数(therapeutic index, TI)：LD50ED50，用以表示药物的安全性。 安全范围 (margin of safety)： LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离，表示药物的安全性。 对衡量慢性毒性无效，如反应停,1961年沙立度胺（反应停，thalidomide）事件,第四节 构效关系,是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。 化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。,药 理
8、学 广西医科大学药学院 讲师 梁秋云,第五节 药物作用机制,1. 理化反应。 2. 参与或干扰细胞代谢。 3. 影响生理物质转运。 4. 对酶的影响。 5. 作用于细胞膜的离子通道。 6. 影响核酸代谢。 7. 非特异性作用。 8. 基因治疗与基因工程药物。 9. 作用于受体 （药物作用的主要靶点）。,第六节 药物与受体,Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect,Definition of Receptor,任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,一、受体概念,药物/配体受体 药物/配
9、体 受体复合物 效应,二、受体的性质和特性,是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质，可由一个或数个亚单位(subunit)组成,受体（receptor）,能与受体特异性结合的物质（神经递质、激素、自体活性物质和药物等），也称第一信使。,配体（ligand）,受体分子上与配体特异性结合部位,受点（receptor site）,受体与配体结合的特性,灵敏性,特异性,饱和性,可逆性,多样性,高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) 高特异性（Specificity） 高选择性 (Selectivity) 高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol
10、/L浓度配体即可引起效应 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换,mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(微微 10-12)-femto,f (亳微微 10-15)-atto,a (微微微 10-18),三、药物与受体相互作用的学说,(一)占领学说(occupation theory) (二)速率学说(rate theory) (三)二态模型和三态模型学说 (two- or three-state model theory) (四)G蛋白偶联受体的复合模型,四、受体与药
11、物反应动力学,在公式中代号为：A：药物, R：受体，AR：药物受体复合物，E：效应，KD是解离常数 , RT为受体总量 。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。,=50% KD=A,解离常数KD是引起50%最大效应时所需的 药物剂量（或浓度），此时AR=50%RT即50%受体被占领。 KD与药物和受体之间的亲和力成反比，KD 越小药物与受体的亲和力(affinity)越大。 pD2：药物-受体复合物解离常数KD的负对数(lgKD) pD2值与药物和受体之间的亲和力成正比。,Fig.3-5:,Fig.3-5 Comparison of drugs affinity(
12、亲和力)and intrinsic activity (内在活性,) in dose-response curves. For fig. (A): drugs affinity: Z Y X, and intrinsic activity：X=Y=Z. For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.,五、作用于受体的药物分类,(一) 激动药(agonist) (二) 拮抗药(antagonist),激动药(agonist):亲和力都很强,根据内在活性(值10)将药物分为： 完全激动药(full agonist)
13、: =1 部分激动药(partial agonist): 01 反向激动药(或称负拮抗药，negative antagonist)构型反向变化,引起相反效应,能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性(= 0)的药物。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。,拮抗药(antagonist),根据与受体之间的结合是否有可逆性,可分为： 竞争性拮抗药(competitive antagonists): 可逆 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists) : 不可逆,降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药 (Competitive
14、antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体 拮抗药阻断了受体结合
15、后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：提高激动药 的敏感性,Spare receptors (receptor reserve),MAX,Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy,复 习 思 考 题,复 习 思 考 题,掌握以下概念和名词解释: 阈剂量、效能、ED50、不良反应、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、治疗指数、受体、激动药、拮抗药,
