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1、2型糖尿病的治疗 王国兴 Endo Dept SRRSH,糖尿病的病因、发病机理和病程 口服降糖药 胰岛素 联合治疗 糖尿病的控制目标和治疗原则,环 境 因 素,摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,环 境 因 素,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,糖调节受损,2-DM,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的病理生理示意图,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影 响存在 FFA升高,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相
2、反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病病程演变,波动性进展 胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 总的转归为逐渐加重 发展至胰岛素分泌出
3、现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展,口服降糖药物,1。磺酰脲类(SU) 作用机制： 刺激胰岛素释放，不刺激合成 增强细胞对刺激物的敏感性 外周作用：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取，降低血糖,磺酰脲类(SU),磺酰脲类(SU)作用机制示意图,磺酰脲类(SU),适用对象 2型糖尿病，有胰岛素分泌者 血糖，尤其是空腹血糖较高者 体重较轻或正常者,磺酰脲类(SU),副作用 低血糖症：最常见也最危险 体重增加：未及时调整饮食和运动者 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见 皮肤过敏反应：不常见，较轻 血细胞减少：偶见 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见,常见的磺酰脲类降糖
4、药,第一代(60年代) 甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860) 氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolazamide 醋酸已脲acetohexamide 第二代(70年代) 格列本脲glyburide（优降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡达） 格列齐特gliclazide（达美康） 格列喹酮Gliquidone（糖适平） 第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride（亚莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利）,常见的磺酰脲类降糖药及作用特点,作用快而强,60,34,1、2,格列美脲,作用最强，价格便宜,50,1016,2.5,格列苯脲,作用较强，快速
5、短效,90,24,5,格列吡嗪,作用平和，肾病可用,5,13,30,格列喹酮,作用时间较长,70,1012,40、80,格列齐特,作用平和，价格便宜,100,38,500,甲磺丁脲,作用特点,低血糖,肾排率,半衰期（h）,mg/片,药名,应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！,Paes A et al. Diabetes Care. 1997,患者的顺应性研究,为什么选择一天一次？,2。苯甲酸衍生物类,作用特点： 非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，但作用位点不同 作用机制及副作用与磺脲药相似,苯甲酸衍生物类,与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合
6、生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂肪酸水平的作用较强 细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,苯甲酸衍生物类,适用对象 2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者 血糖，尤其是餐后血糖较高者 体重较轻或正常者,常见的苯甲酸衍生物类药,60mg、120mg,唐力,那格列奈,0.5、1、2,诺和龙、孚来迪,瑞格列奈,mg/片,商品名,药名,3.双 胍 类,作用机制 抑制肝脏的糖异生作用 抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收 加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生乳酸 不刺激胰岛素分泌，能增强胰岛素与其受体结合及作用，一定的胰岛素增敏作用,
7、双胍类作用示意图,双 胍 类,适用对象 各型糖尿病，食欲较好者 体重较重者 年龄不太大，无乳酸增高之虞者,双 胍 类,副作用 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻 肝肾损害：常见肝肾功能不全者 乳酸性酸中毒：老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生, 极罕见,常见的双胍类降糖药及作用特点,副作用较大,25,降糖灵、DBI,苯乙双胍,副作用小,250，500， 850,美迪康、格华止、迪化糖锭,二甲双胍,作用特点,mg/片,商品名,药名,4. 葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制 抑制小肠葡萄糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激胰岛素分泌,葡萄糖苷酶抑制剂作用示意图,葡萄糖苷酶抑制剂,
8、适用对象 各型糖尿病 餐后血糖较高者 经济条件较好者,葡萄糖苷酶抑制剂,副作用 拜唐苹、卡博平等服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻 发生低血糖需要纠正时，应使用葡萄糖，进食双糖或多糖难以纠正低血糖症 副作用较小，价格较高,常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药,餐时第一口饭时嚼服,50,拜唐苹、卡博平,阿卡波糖,副作用小,0.2,倍欣,伏格列波糖,作用特点,mg/片,商品名,药名,5. 噻唑烷二酮类降糖药,作用机制及特点 通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛
9、素、C肽、胰岛素原 降血糖作用可维持 23 年，不减弱 HOMA 细胞功能 23 年内不下降，反有上升 明显降血游离脂肪酸作用 对血脂谱可起有利影响 多项指标提示有潜在器官保护作用 多项结局性随机对照试验已启动 适用于IGT，T2D早期，及较后期的联合治疗,文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运 和 GLUT- 4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA 水平降低,文迪雅,胰腺 -细胞,胰岛 -细胞颗粒化 提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,噻唑烷二酮类降糖药,适用对象 各型糖尿病及血糖增高阶段者 胰岛素抵抗较重
10、者 经济条件较好者,噻唑烷二酮类降糖药,副作用 低血糖发生率：0.5 水肿发生率：4.8 体重增加发生率：0.9 ALT3倍正常值发生率：0.17,常见的噻唑烷二酮类降糖药,15，30，45,瑞彤，艾汀,卡司平,吡格列酮,2，4，8,文迪雅，维戈络,罗格列酮,mg/片,商品名,药名,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主
11、要作用位点,胰 岛 素,胰 岛 素,几乎所有类型糖尿病控制血糖的重要手段 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗 抗炎症和抗动脉粥样硬化 不刺激内源性胰岛素释放,胰岛素,应用指征 1型糖尿病 2型糖尿病 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 其他因素引起的糖尿病：垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,长期适应证 胰岛细胞功能衰竭 由于肝肾功能不全及药物的副作用，无法坚持口服药物治疗者 严重的糖尿病慢性并发症：如3期及以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,短期适应证 严重急性代谢并发症：糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒
12、急性或慢性应激状态：严重感染、急性脑卒中、急性心血管事件、大手术、慢性活动性肺结核、慢性活动性肝炎等 “糖毒性”状态，尤对于FBG15mmol/l,胰岛素制剂分类(一),按来源： 动物胰岛素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素） 半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林） 胰岛素类似物（速效 Lispro、Aspart； 特慢 Glargine、Detemir）,胰岛素制剂分类(二),按作用时间： 超短效胰岛素(Aspart诺和锐 or Lispro优泌乐) 短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI) 中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH) 长效胰岛素(Glargine or Determir 、
13、PZI) 预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25、 优泌林70/30、甘舒霖30R等),按作用时间分类的胰岛素,14-18,10-16,双峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),14-18,10-16,双峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),预混胰岛素,20-24,18-20,10-16,4-6,长效胰岛素(PZI),14-18,10-16,6-10,2-4,中效胰岛素(NPH),6-8,3-6,2-3,0.5-1,短效胰岛素(RI),4-6,3-4,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰岛素(IA)类似物,持续时间(h),作用时间(h
14、),峰值时间(h),起效时间(h),胰岛素制剂,糖尿病的联合治疗,口服药物的联用 胰岛素和口服药物的联用,2型糖尿病药物联合治疗,联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率： 磺脲类(SU) 每年约10 % 二甲双胍(MET) 每年约10 %,原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上 继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效； 注意：失效并非无效,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第
15、6年回复到开始治疗前水平 第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素,UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制),Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病诊断时: 50% 的患者已经有并发症1 超过 50% 的 细胞失去功能2 现今的治疗: 2/3 的患者HbA1C不达标 3,4,有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗,1UKPDS Group. Dia
