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1、第5章 典型化学制药工艺,本章内容,5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺,5.1 氯霉素的生产工艺,主要内容,氯霉素简介 氯霉素生产工艺,一 氯霉素简介,结构 名称 药理性质 理化性质,1 氯霉素的结构名称,化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N- (hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichlor
2、oacetamide。,药理性质(1),抗菌谱： 伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染； 对多种厌氧菌感染有效； 亦可用于立克次体感染。,药理性质(2),不良反应： 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能； 长期应用可引起二重感染； 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。,氯霉素理化性质,白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。 熔点149153。 微溶。 比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中不溶。,二 氯霉素生产工艺,对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程 氯霉素的
3、生产工艺原理及其过程,1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备,A 对硝基乙苯的制备,工艺,混酸的制备 先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。 对硝基乙苯 先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温4045，继续保温1h ，使反应完全。 然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位
4、体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位体。,反应条件与影响因素,强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值(D.V.S.*)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。 *注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。 D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大学
5、出版社, 2002, p153)。,B 对硝基苯乙酮的制备,工艺,将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150以激发反应，在135进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。,反应条件与影响因素,多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进
6、行的作用，应避免引入。 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移出反应热。 加压可提高反应速率。,二 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程,对硝基-溴代苯乙酮的制备 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备,1 对硝基-溴代苯乙酮的制备,原理,反应历程,工艺,将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反应温度在2628，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。,2 对硝基-氨基苯乙酮盐酸
7、盐的制,原理,工艺,1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，3338反应1h，然后测定反应终点。(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。 2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至79加入对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 3）加入乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。再加入适量水搅拌冷至-3，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。,3 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备,原理,工艺,加入母液，冷至03，加入对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加
8、入38%40%的乙酸钠溶液。在1822反应1h测定反应终点。 反应液冷至1013析出结晶，过滤，先以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。再用10以下的清水冲洗至pH7，甩干称重交缩合岗位。,4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,原理,工艺,将甲醇加入反应罐内，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。 反应完毕，降温至05，离心、过滤，干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮。,反应条件与影响因素,碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可以抑制此副反应。 甲
9、醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。,三 氯霉素的生产工艺原理及其过程,1.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 二醇的制备 2.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 3.氯霉素的制备,1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,原理,工艺,异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过度态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离。,工艺过程,于干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异丙醇，升温使回流。放热，温度可达110左右。当回流稍缓和后，在保持不
10、断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还原反应釜中。 将上述溶液冷至3537，加入无水三氯化铝，升温至65左右反应0.5h，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物，于6062反应4h。 还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出异丙醇后，稍冷，加入上批的“亚胺物”，加入浓盐酸升温至7680，反应1h左右。在此期间，减压回收异丙醇。 然后，将反应物冷至3，使“氨基醇”盐酸盐结晶析出，过滤就得氨基醇盐酸盐。 将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层得“红油”，加碱液中和至pH7.67.8，有氢氧
11、化铝析出，加入活性炭于50脱色，过滤，滤液用碱液中和至pH9.510，氨基醇析出。冷至接近0，过滤，湿产品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。 每批母液除部分供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脱水缩合生成Schiff碱(“亚胺物”)，过滤，在下批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率。,反应条件与影响因素,反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收率较含水0.1%的异丙醇的收率低68%。 可逆反应，异丙醇宜大大过量。,2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,原理,立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙醇铝与对硝基
12、-a-乙酰胺基-b-羟基苯丙酮形成六员环椅式过渡态，氢根从“椅子”上面进攻羰基碳，形成苏式结构。,工艺,将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入拆分罐内，升温至5055 ，加入活性炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力2.1104Pa（160mmHg ） 以下搅拌加热， 升温至全溶（ 约在6065 ），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。 将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“ 氨基醇”消旋体，操作同上。,3 氯霉素的制备,原理,工艺,将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h 。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下
13、往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15 过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。,5.2 头孢氨苄的生产工艺,主要内容,头孢氨苄简介 头孢氨苄生产工艺,一 头孢氨苄简介,发展过程 结构 名称 药理性质 理化性质,1 发展过程,美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司 日本盐野义制药和鸟居药品公司 1970年10月销售胶囊剂,发展过程,青霉素,头孢菌素,一代头孢菌素,二代头孢菌素,三代头孢菌素,四代头孢菌素,发展过程,头孢菌素C,7-氨基头孢烷酸(7-ACA),头孢氨苄,2 头孢菌素C的结构,7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构,头孢氨苄的结构名称,又称先锋头孢力新 (6R,7R)-3-甲基
14、-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,4 药理性质,抗菌谱： 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 临床用途： 呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官 不良反应： 过敏反应 胃肠功能紊乱,剂型,胶囊剂 片剂 糖浆剂 颗粒剂 复粒胶囊剂,头孢氨苄理化性质,白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解； pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。,二 头孢氨苄生产工艺,微生物酶酰化法 苯甘氨酸无水酰化法 苯
15、甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)缩合法,1 微生物酶酰化法,2 苯甘氨酸无水酰化法,原理: 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化 2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应 a）+ b） 头孢氨苄,过程,3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法,原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。,反应全过程,1）酯化,工艺,2）氧化,工艺,3）开环重排,工艺,4）氯化,工艺,将重排物溶入二氯乙烷，冷却至-10， 加入吡啶和五氯化磷，于-5反应2h。,5）醚化水解,工艺,6）成盐,工艺,7 ）酰化,工艺,8）
16、水解,工艺,生产工艺流程,5.3 氢化可的松的生产工艺,一 概述,氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名：11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮(11，17，21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione),性质,氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212222，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）,药理作用,氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮
