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1、高血压合并 2 型糖尿病患者的血压为何难以控制高血压合并 2 型糖尿病患者的血压为何难以控制广东省人民医院 作者：林曙光1 前 言 高血压常合并糖尿病，常累及血管与微血管，加速心血管病（cardiovasculardiseases，CVD）的发生发展，增加病死率。在CVD 的危险因素中，高血压和糖尿病是最重要的高危因素，其患病率逐年增高。在我国糖尿病人群中，高血压的患病率40%55%（1994 年 22 万人群调查为 55%，首钢 3 万人调查为 38%），与发达国家的 40%60%相似。数项大型高血压临床干预试验发现，在高血压人群中，糖尿病的患病率约为 4%36%，加权平均值为18%（178
2、53/99 329）。同时患有高血压和糖尿病的患者日益增多已成为世界上许多国家普遍存在的现象,同时患有高血压和糖尿病日益受到重视。有资料表明，10%高血压死亡者患糖尿病，44%糖尿病死亡患者与高血压有关，35%75%有并发症的糖尿病患者与高血压有关。 2 高血压合并 2 型糖尿病病因和发病机制 高血压合并 2 型糖尿病的发病机制可能和以下因素有关：遗传因素：2 型糖尿病和胰岛素抵抗均属多基因遗传疾病。高血压患者常有阳性家庭史，提示其具有遗传背景，糖尿病伴高血压具有明显的种族差异；胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是 2 型糖尿病并发高血压的发病因素，在肥胖患者中尤为明显，50%糖尿病合并高血压患者具有不同
3、程度的胰岛素抵抗，其共同临床特征有腹型性肥胖、高血糖、高血压、血清高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)降低、总胆固醇水平升高、和高胰岛素血症；环境因素：膳食总热量及脂肪过多、缺少体力活动和肥胖是糖尿病合并高血压的危险因素，吸烟和高盐饮食也可促进其发病；动脉硬化：2 型糖尿病常伴血脂异常，高血糖和血脂异常与动脉粥样硬化相关。糖尿病患者的动脉可发生纤维化，动脉硬化和纤维化使动脉壁增厚，管腔狭窄，血管弹性和顺应性降低，导致血压升高，特别是单纯收缩期血压增高。 3 抗高血压治疗的益处和目前存在的问题 治疗高血压合并糖尿病对预防心血管事
4、件、提高病人生活质量和延长寿命具有重要意义。高血压优化治疗（hypertension optimized treatment，HOT）试验1表明，强化治疗组与非强化治疗组的控制舒张压水平仅 4 mmHg，尽管差异不大，但血压控制得更低的糖尿病患者心血管事件会进一步降低。英国糖尿病前瞻性研究(United Kingdom prospective diabetes study，UKPDS)发现2，在糖尿病合并高血压患者，严格控制血压可以使糖尿病相关终点事件发生率下降 24 %、微血管病变下降 37%、心肌梗死下降 44 %；而强化控制血糖仅使糖尿病相关终点下降 12 %、微血管病变下降 25 %、
5、心肌梗死下降16%。因此，控制血压比控制血糖更为重要。目前的指南要求糖尿病患者的血压靶目标值是 130/80 mmHg。其中有我国 49 家医院参与的最新公布的抗高血压和降糖治疗对 2 型糖尿病高危患者血管疾病预防作用的析因随机试验（ADVANCE），其抗高血压部分结果显示：糖尿病患者无论是否伴有高血压，抗高血压治疗可降低心血管事件和肾脏疾病的发生率，提示靶目标值 130/80 mm Hg 还有待进一步调整。抗高血压治疗可改善糖尿病患者预后，但糖尿病合并高血压患者血压常难以控制，达标率不高。希腊 VANK 研究3表明：即使以140/90 mm Hg 为标准，也仅有 39.4%的人群达标。美国国
6、家健康与营养调查（NHANES）的资料4显示：糖尿病合并高血压病患者达到美国国家高血压的预防检测评估和治疗委员会（Jointnational committeeon prevention, detection, evaluation and treatment of highpressure，JNC） 降压标准（130/85 mm Hg）的百分比，19881991 年为 28.3%，而在 20012002 年为 35.9%，呈上升趋势，然而其达标率显然不能满意。在糖尿病合并白蛋白尿或者肾功能不全患者，血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhib
7、itor，ACEI）或者血管紧张素受体阻断药（angiotensin;angiotensin receptor blocker，ARB）应是首选的一线药物，但单用 1 种抗高血压药常不能达到降压靶目标。抗高血压和降脂减少心脏病发作（antihypertensive treatment and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial，ALLHAT）研究5，发现钙拮抗药（calcium-channel blocker， CCB）利尿药和 ACEI 对糖尿病患者的疗效比非糖尿病患者差。几个临床实验均显示，糖尿病患者需用较大剂量的抗
8、高血压药才能达到靶血压标准。在 RENNAAL 研究6中，在接受氯沙坦治疗的患者，78%同时服用 CCB，84%同时服用利尿药，40%同时服用 受体阻断药， 34%同时服用 受体阻断药。在厄贝沙坦治疗糖尿病肾病实验（IDNT）7中，平均有 3 种降压药用于安慰剂组，有 3 种的降压药用于治疗组。在干预治疗高血压（intervension as a goal in hypertension treatment，INSIGHT）试验8中，糖尿病高血压患者不仅更容易出现药物耐受和需要多种抗高血压药降压，与非糖尿病的高血压患者比较，降压后的平均血压仍偏高。 4 高血压合并 2 型糖尿病患者难降压机制
9、高血压合并糖尿病病人的降压治疗应首先考虑使用一线药物 ACEI或 ARB。在联合用药时，也应当以其中 1 种为基础。如果病人不能耐受，ACEI 或 ARB 可互换。ACEI 和 ARB 有肾保护作用，对代谢有益，微白蛋白尿一旦出现，即应使用 ACEI 或 ARB。ACEI 被证明能延缓 1型糖尿病的肾并发症进展，ARB 和 ACEI 均能延缓 2 型糖尿病发生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或肾功能不全的 2 型糖尿病患者，推荐 ARB 作为降血压首选。但单独使用 ACEI 或 ARB 疗效欠佳，一般需要联合用药。在添加新药之前，我们应该认识到个体中存在的特定耐受机制。 4.1 肾素血管紧张素系
10、统的改变 糖尿病患者血液中的肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）相关因子受到抑制，但肾组织中 RAS 相关因子却被激活9。高血糖升高组织中的血管紧张素。在糖尿病初期，血管紧张素受体上调，而血管紧张素受体下调，这提示血管紧张素是在局部而不是在全身产生的，并介导肾损伤。血管紧张素为糖尿病肾病的早期诊断标记物，直接调整血管通透性，独立于影响肾小球压和促肾小球系膜细胞生长。交感神经系统张力增高（如心力衰竭或者肾病时）激活血管紧张素时，单用 ACEI 或者 ARB 可能会产生 RAS 的不完全阻断10。 在日本 1 项 2 型糖尿病研究11显示：ACEI 降压效
11、果弱于 CCB。在人群降压差异的机制尚不清楚，RAS 拮抗药对低肾素型高血压病患者、盐敏感者、黑人以及老人降压疗效较差。 4.2 丝氨酸蛋白酶的改变 丝氨酸蛋白酶属糜蛋白酶，主要由肥大细胞合成，丝氨酸蛋白酶与肝素蛋白多糖结合，形成大分子复合物，存在于胞浆的分泌颗粒，在缺血或损伤等情况下经脱颗粒形式分泌到细胞外基质。人类心脏血管紧张素来源于丝氨酸蛋白酶途径占 80%以上，血管的血管紧张素来源于糜蛋白酶途径占 90%以上。 ACEI 的耐受也许是通过独立于 RAS 12。ACEI 不能阻断丝氨酸蛋白酶介导的血管紧张素的生成，降压效能有限。糖尿病时丝氨酸蛋白酶在肾脏中被上调，而且能被终末糖化产物诱导
12、13,14。丝氨酸蛋白酶的上调与高血压慢性阶段的心脏和肾脏纤维化有关。丝氨酸蛋白酶在糖尿病高血压患者的血压调节中的作用尚不清楚，以上机制可解释为什么糖尿病高血压患者接受单药 ACEI 治疗无效而联用ACEI 和 ARB 能有效降压。尽管联用 ACEI 和 ARB 对非糖尿病的高血压患者同样有效，但缺乏证据显示对糖尿病高血压患者的疗效优于非糖尿病高血压病患者；高剂量 ACEI 或者 ARB 也许等效于两药合用15。 4.3 交感神经系统 糖尿病患者交感神经亢进，合并高血压时，交感亢进程度以及血浆胰岛素更高。ARB 可引起交感神经兴奋16，可能是糖尿病高血压病患者对 ARB 耐受的原因之一。糖尿病
13、患者压力反射敏感性受损，神经病变可出现糖尿病早期阶段，与压力反射敏感性受损相关密切。所以无症状的糖尿病患者也应接受神经病变筛查。抗高血压治疗能把压力反射重新调整至较低水平。抗高血压治疗后交感神经对周围循环的压力反射控制是否会重调仍然不清楚，有的研究称是增强，有的研究却认为不变1718。Fu 的研究19发现，通过Valsalva 操作的评估，长期使用氯沙坦氢氯噻嗪 losartan（海捷亚）后，交感与迷走神经的压力反射调整在仍旧不变，但是肌肉的交感神经兴奋性升高。交感神经张力增高以及压力反射不改善，可部分地解释为什么高血压患者在药物治疗后血压仍然控制欠佳。 4.4 糖尿病患者的亚临床抑郁症 糖尿
14、病患者的亚临床抑郁症患病率两倍于非糖尿病患者，与糖尿病并发症的高患病率有关20。抑郁症的病人往往体力活动较少，对药物的依从性较差。1 项关于抑郁症对治疗依从性影响的荟萃分析中21，抑郁症病人的非依从性 3 倍于非抑郁症病人。缺乏生活方式的调整是产生降压药耐受的另外一个重要原因。 4.5 白大衣高血压 有证据22指出，糖尿病患者合并白大衣高血压比非糖尿病患者合并白大衣高血压具有更严重的靶器官损伤。因此，若糖尿病患者被诊断为白大衣高血压，需要严格随访。 4.6 睡眠呼吸暂停 睡眠呼吸暂停综合征常见于肥胖者，被认为是高血压病治疗中导致耐受原因之一。睡眠呼吸暂停综合征能够激活交感神经并引起高血压23。
15、不仅循环中去甲肾上腺素以及内皮素等缩血管因子、血浆血管紧张素以及醛固酮水平升高。1387 例的横断面研究显示糖尿病患者与睡眠呼吸暂停综合征相关24，应用多导睡眠描记法监测睡眠异常的呼吸特征，发现在患有睡眠异常呼吸病例中糖尿病的患病率较高。睡眠暂停低氧血症指数大于 15 者，糖尿病的患病率为14.7%；指数小于 5 者，糖尿病患病率仅 2.8%。校正年龄、性别以及体形之后，睡眠暂停低氧血症指数大于 15 的糖尿病患者相对于小于 5 的糖尿病患者，其优势比为 2.30(95%的置信区间为 1.28 4.11，P=0.05）。4.7 体液容量超负荷 顽固性高血压最常见的原因是体液容量超负荷。过量摄入
16、盐会降低抗 RAS 拮抗药、利尿药和 受体阻断药的有效性，但 CCB 除外。糖尿病患者常出现高血浆容量状态以及钠储留25。糖尿病出现口干和隐匿性自主神经病变可引起味觉异常，并导致患者过量摄入盐。伴随胰岛素抵抗时，还会增加肾脏的重吸收钠。在糖尿病和肥胖症的早期阶段，血压升高与心排出量和全身血管阻力增加有关26。这种血容量增加和血流动力学因素是糖尿病患者产生耐受的重要原因。 4.8 继发性高血压 肾性高血压是抗高血压药耐受的原因之一。在老年高血压患者中，肾动脉狭窄经常被漏诊。如果肾实质有不可逆病变，即使肾动脉狭窄被确诊，行肾血管成形术的临床价值仍然不清楚。糖尿病高血压患者肾动脉狭窄发现率比非糖尿病的高血压患者更高27。糖尿病患者顽固性高血压往往是肾
