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1、2019/1/8,,1,范建高教授简介,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨综合感染科主任。 上海市肝病学会副主委，中华肝病学会脂肪肝酒精肝学组组长。 海峡两岸医药卫生交流协会消化分会副主任委员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事。 J Dig Dis, J Gastroenterol Hepatol、中华肝病、中华糖尿病、实用内科杂志、胃肠病学肝病学杂志等编委/常委/副主编，实用肝脏病杂志总编辑。 主编临床脾脏病学、肝病基础理论与实践、非感染性肝病诊疗新进展、脂肪性肝病等专著8部。 在J Hepatol, Prev Med等SCI期刊发表论文40余篇，中文核心期刊发表论文300余篇。,保肝
2、抗炎抗纤维化药物 在慢性肝炎治疗中的作用及地位,范建高 上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科/综合感染科,酒精,非酒精性 脂肪肝,胆管疾病,血吸虫,自身免疫,药物,遗传代谢疾病,HBV、HCV,慢性肝炎的成因,慢性肝炎 肝纤维化,CIRRHOSIS,HCC,CHRONIC HEPATITIS,2019/1/8,,5,全球肝病流行现状的地域差异,慢性肝炎治疗的现状及对策,慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 酒精性肝炎 非酒精性脂肪性肝炎 隐源性肝炎,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,改善患者生活质量和延长存活时间 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止
3、肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其相关并发症,2005年慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎的治疗抗病毒是关键,HBV复制是肝炎活动的启动因素 HBV DNA滴度与肝硬化、肝癌的发病密切相关 抗病毒治疗并不能解决所有问题！ HBV ccc DNA难以清除 病毒的变异耐药而出现病情反复 部分病人抗病毒治疗应答不佳而致病情持续进展 病毒抑制但炎症仍然会持续进展,HBeAg阳性CHB抗病毒治疗后ALT复常率,Ref: AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性CHB肝抗病毒治疗后ALT复常率,Ref: AASLD CHB guideline 2007,干扰素治疗HBeAg阴性CHB
4、的荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,肝硬化和肝癌的独立危险因素：HBV DNA高滴度、ALT增高和HBeAg阳性。 治
5、疗期间每12周测定ALT和HBV DNA，HBeAg阳性者每24周测定HBeAg和HBeAb。 有病毒学应答但无生化学应答提示肝组织学损伤持续存在，肝纤维化进展难以避免。,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,CHB患者HBsAg血清转换后纤维化仍可能进展,13,Yuen et al. GASTROENTEROLOGY 2008;135:11921199；,298例HBsAg 清除的中国患者,其中154例5年内Fibroscan 检测，18.8%有肝纤维化,其中26例患者做肝活检 15.4%有肝纤维化,其中9例发展至失代偿期 7例
6、并发HCC,核苷类似物的肝纤维化改善率不理想,NEJM 1998 339:61-68 2.阿德福韦酯437,438研究 3.Gestroentology 2006:131:1743-1751 4.恩替卡韦022,027,026研究 5.替比夫定007GLOBE研究,单纯抗病毒治疗一年，纤维化Ishak评分改善约为1/3。,抗病毒治疗并不能解决所有问题,并非所有患者均可接受抗病毒治疗 肝细胞HBV ccc DNA难以清除 病毒的变异耐药而出现病情反复 部分病人抗病毒治疗应答不佳 病毒抑制但炎症和纤维化仍会持续进展,cccDNA持续存在导致抗病毒药难以彻底清除HBV,cccDNA是HBV持续感染而
7、难以根治的重要因素之一。 核苷（酸）类似物、-干扰素能够有效抑制外周血中的HBV DNA，但对细胞核内cccDNA的影响甚微。 HBV持续感染导致肝细胞反复损伤和修复，肝纤维化逐渐进展。,李军，等。中华检验医学杂志，2007,30（6）：625-630,HBV 感染,炎症,HSC旁分泌激活,HSC自分泌激活,胶原纤维沉积,肝纤维化,肝硬化,抗病毒治疗,抗纤维化治疗,单纯抗病毒治疗不能阻止星状细胞自分泌激活,肝窦毛细血管化影响抗病毒疗效的发挥,胡锡琪教授在CHB患者治疗前后2次肝活检标本的对比观察得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。,AASLD-HC
8、V guideline 2009指出： 慢性丙型肝炎治疗终极目标是防止肝癌或其他并发症,The goal of therapy is to prevent complications and death from HCV infection. 慢性丙肝治疗终极目标是防止肝癌或其他并发症 Short-term outcomes can be measured biochemically (normalization of serum ALT levels), virologically, and histologically. 短期的治疗指标是：生化学（炎症）、病毒学及组织学应答,Ref. Gh
9、any et al. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374,ALT持续升高CHC患者抗病毒治疗仍未解决的难题,血清ALT升高是肝脏炎性损伤的重要标志1 持续或反复的ALT升高是肝硬化和肝癌的危险因素2 ALT恢复正常是衡量CHC患者抗病毒疗效的指标之一3 现有的抗病毒治疗方案对CHC患者的疗效并不理想 并非所有病毒学应答者均有血清生化学和组织学应答 许多CHC患者可能从来没有接受过正规抗病毒治疗,Ref. 1)病毒性肝炎防治方案2000版肝炎病
10、情分类标准； 2) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-1795 3) 中国丙型肝炎防治指南2004版,达到SVR的CHC患者肝纤维化改善率并不高,T Poynard, J McHutchison, M Manns, C Trepo, K Lindsay, Z Goodman, M Ling, J Albrecht, Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic He
11、patitis C, Gastroenterology 2002;122:1303-1313,HCV RNA载量、基因类型与肝纤维化程度无明显关系 CHC肝纤维化取决于患者免疫等机能状态。Friedman,丙肝患者HCV RNA转阴后肝纤维化仍然存在,66例HCV-RNA阴性但抗HCV阳性的患者，中位随访7年。 82%（54/66）的随访人群有肝纤维化，其中Ishak评分2分和3分者占24%（16/66）。,HEPATOLOGY, Vol. 48, No. 6, 2008,1737-1745,Ishak纤维化评分（0-6）,饮酒与肝脏,酒精伤肝的相关因素,遗传易感性 饮酒量与持续时间 女性 营
12、养不良、肥胖症 吸烟（有害） 茶或咖啡（保护） 肝病患者,酒精性肝病的最好的预防措施,酒精性肝病的戒酒治疗的效果,轻症酒精性肝损伤，戒酒迅速起效 酒精性脂肪肝，戒酒半年内100%康复 慢性酒精性肝炎，75%有效 酒精性肝硬化，小结节性变成混合性肝硬化 酒精相关肝癌，戒酒10年时累及发病率达高峰,肥胖症与肝脏！,2019/1/8,,28,2019/1/8,,29,2019/1/8,,30,减肥手术对NAFLD的影响,肥胖症患者半年内体重下降5-10%，MetS及其相关肝酶异常可显著改善。 单纯通过改变生活方式减肥很难，暂无安全有效减肥药物，顽固性/重度肥胖患者常需手术减肥。 累计15项766例前
13、肠减肥手术前后肝活检资料显示 肝脂肪变改善或消退率 93% （95%CI：84-98%） 脂肪性肝炎改善或缓解率 82% （95%CI：64-95%） 肝纤维化改善率 73%（95%CI：65-81%）,Mummadi R, et al. Systematic review and meta-analysis. 2010，Clinical Gastroenterol Hepatol.,2019/1/8,,31,对于不伴有糖尿病的成年NASH患者 在主要和次要转归方面，维生素E治疗均优于安慰剂。 在主要转归方面，吡格列酮与安慰剂组疗效统计学差异，但在某些次要转归方面优于安慰剂。 维生素E和吡格列
14、酮对肝纤维化都无改善作用。,Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 632:1675-85.,Pioglitazone or Vitamin E for NASH,2019/1/8,,32,NAFLD的防治何去何从？,治疗现状 单纯针对某一发病机制的药物难以治愈NASH这种复杂的疾病 除非能够早期从源头上解决热量过剩和脂肪毒性这一根本问题 两个并重 改变生活方式的非药物治疗与药物干预治疗同等重要 针对MetS的药物与保肝抗炎抗纤维化药物同等重要,范建高. 中华肝脏病杂志, 2011年第2期,慢性隐源性肝炎,临床表现：从亚临床型/生化异常，至重症肝炎、失代偿期肝
15、硬化和肝癌。 临床分类：慢性隐源性肝炎、隐源性肝硬化。 流行病学：病毒性肝炎原因待查患者的20%，肝炎原因待查的15%，肝硬化病因的10%。 危害：与HCC、肝功能失代偿等密切相关，隐源性肝硬化是美国接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,范建高. 中华传染病杂志, 2005,隐源性肝炎的治疗,避免增加肝脏负担 去除可能的病因和诱因 保肝抗炎药物 抗肝纤维化 糖皮质激素？ 抗病毒治疗？ 其他？,保肝抗纤维化药物在慢性肝炎治疗中的作用,弥补病因治疗的不足 增加病因治疗的顺从性 提高慢性肝病治疗的综合疗效 隐源性肝炎或难以去除病因肝炎患者治疗的惟一选择,慢性肝病的治疗必须双管齐下,阻止肝病进展，减少肝病残疾和死亡,“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。” -美国肝病学会创始人Hans Popper,欢迎登录中华脂肪肝网,谢谢！,联系:上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科/综合感染科 200092 电话: 021-25077340 (办) Email: ,问与答？,
