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1、急诊科 抗生素的合理应用,新疆医科大学第二附属医院急救中心 董新玲,,Company Logo,内容,感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用,,Company Logo,抗菌药物,定义：系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。 抗菌药物临床应用管理办法的定义： 本办法所指抗菌药物，主要包括治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物，不包括各种
2、病毒感染性疾病和寄生虫病的治疗药物。,,Company Logo,易混淆的几个概念,1.抗生素： 原指：在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）。 现在的概念还包括： 1.具抗肿瘤作用的微生物产物：如ADM； 2.半合成的衍生物：如氨苄、先V、RFP等； 3.具有免疫抑制作用的产物：如CsA，FK506等。 不包括：全合成抗菌药，如喹诺酮类、磺胺类等。,,Company Logo,易混淆的几个概念,2.抗感染药物：指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用，可以口服、肌注、静注等全身应用的各种抗生素、磺胺类和喹诺酮类药以及其
3、他化学合成药（异烟肼、硝咪唑类、呋喃类等）。 不包括：消毒灭菌药如来苏儿、碘酊等。 与抗菌药物常彼此混淆，但抗感染药物的范围较广。,,Company Logo,易混淆的几个概念,3.抗微生物药物：与抗菌药物范围相似，但抗蠕虫药物一般不包括在内。 4.化疗药：是化学治疗药物的简称，指应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。 误区：目前成为“抗肿瘤药物治疗”和“抗生素治疗”的专用名词。,,Company Logo,抗菌药物的作用机制,根据主要作用靶位不同，作用机制可分为: 干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖 -内酰胺类、磷霉素、杆菌肽 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用 多肽类（万古霉素、多粘菌
4、素） 多烯类（两性霉素、制霉菌素、咪康唑等） 影响细菌蛋白质的合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础 氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等 抑制细菌核酸的合成，阻碍遗传信息的复制， 喹诺酮类、利福平 其他 抑制细菌叶酸代谢（TMP） 抑制结核环脂酸的合成（异烟肼、乙硫异烟肼）,,Company Logo,常用术语,抗菌谱 一种化合物的抗菌作用范围（抑制或杀灭细菌作用） 抗菌活性 体外试验 活的微生物接种于培养基中，加适当浓度的抗生素，观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作用（MIC、MBC） 体内试验 实验化学治疗：以人工方法使实验动物感染，然后以抗生素治疗，观察微生物数目变化或动物死亡数
5、及死亡时间的延长，以判断药物作用与疗效 抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度下降（低于MIC 或消失后），细菌生长仍受到持续抑制的效应。 在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义,,Company Logo,,Company Logo,抗菌药物的体内过程,药物吸收 选择给药途径 血药浓度、感染部位、感染程度 药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极 性（脂溶性、水溶性） 药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所， 脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（氧化、还原、水解与结合) 药物排泄 经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径 非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出,,
6、Company Logo,吸收（absorption）,吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。 与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数（Ka） 吸收半衰期（T1/2） 生物利用度（F）,达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax） 首过效应（Fmet）,,Company Logo,分布（Distribution）,药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。 与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，
7、易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D,,Company Logo,代谢或生物转化(Metabolism orBiotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。 第一步，相反应（phase reaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化； 第二步，相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除。,,Com
8、pany Logo,肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),,Company Logo,排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素
9、类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。 肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,,Company Logo,胆汁排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。 氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,,Company Logo,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的
10、机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素后效应（PAE）,,Company Logo,抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。,,Company Logo,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病
11、菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,,Company Logo,全身性感染-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家） 医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多,,Company Logo,机体因素,机体防御机能 体液免疫 细胞免疫 生理功能 老年人 生理功能减退和组织器官萎缩 新生儿 不同的生理、代谢过程 妊娠期妇女 生理学特点改变（血浆容量增多，血浆蛋白量减少，肾血流量，肾小球滤过
12、率和肌酐清除率均增加，可使经肾清除药物清除加快，血浓降低） 局部因素 局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物,,Company Logo,ACCP/SCCM 联席会议定义,感染 对微生物的炎症反应, 或 微生物对正常无菌组织的入侵 全身炎症反应综合症 (SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像 全身性感染(sepsis) 感染加 2 SIRS 诊断标准,严重感染(severe sepsis) 全身性感染 器官功能不全 感染性休克 全身性感染 扩容后仍低血压 多器官功能不全综合症 (MODS),Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,,Company Logo,
13、全身性感染：一个复杂的疾病,Chest. 1992;101:1644-55. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.,,Company Logo,SIRS,SIRS: 2个以上下述条件 体温 38C 或36C HR 90 呼吸20/min WBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or 10% 未成熟中性粒细胞,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,,Company Logo,全身性感染：不仅仅是炎症反应,全身性感染: 确认或怀疑有感染 2个或多个 SIRS 标准,Bone RC et al. Chest. 1992;
14、101:1644-55.,,Company Logo,严重感染,严重感染: 全身性感染伴有1个 以上器官功能不全 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒,Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.,,Company Logo,感染/创伤,SIRS,全身性 感染,严重感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现： 体温 38oC or 36oC 心率 90 次/分 呼吸频率20次/分 白细胞计数 12,000/mm3 或 4,000/mm3 或幼粒细胞10%,,Company Logo,器官功能不全的表现,心动过速 低血压 CVP PAOP,黄疸 肝酶 白蛋白 PT,神志改变 昏迷 精神异常,呼吸急促 PaO2 70 mm Hg SaO2 90% PaO2/FiO2 300,少尿 无尿 血肌酐, 血小板 PT/APTT D-dimer,,Company Logo,严重感染的常规治疗,感染源的控制 抗菌素 循环支持 机
