探索特殊病人的抗凝策略

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1、,探索特殊病人的抗凝策略,成都军区昆明总医院心内科 全军心血管内科专科中心,杨丽霞,临床风险高，不容忽视 识别高危人群，制订个体治疗方案,选择理想药物 显著疗效 良好安全性 坚持长期治疗,治疗核心抗栓,冠心病药物治疗核心-抗栓治疗,间接凝血酶抑制剂 UFH，LMWH 直接凝血酶抑制剂 hirudin, bivalirudin, dabigatran等 活化X因子抑制剂 磺达肝素 Vit K拮抗剂 华法令,抗凝药物,抗栓、抗凝治疗的靶点,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa 受体的构象激活,胶原,血栓素 A2,ADP,AT,AT

2、,阿司匹林,氯吡格雷 普拉格雷 AZD 6140,糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂,比伐卢定 Hirudin Dabigatran,Xa因子,低分子肝素 肝素,磺达肝癸钠,AT,高出血风险患者 肾功能不全患者 女性患者 老年患者 HIT,抗凝治疗需关注的特殊人群,1，高出血风险患者,ACS患者的大出血发生率高,GRACE研究: n=24,045,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,所有 ACS患者,UA,NSTEMI,STEMI,ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:

3、1815-23,OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率 (%),院内大出血,Yes,No,GRACE研究：n=24,045,*校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后 *p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异,30天事件发生率出血患者是未出血患者的5倍,Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 1

4、4 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率( % ),OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146,UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关,Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62,抗凝治疗增加了ACS患者的贫血风险，给予输血会增加MI和死亡风险 N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGONB研究,ESC指南对出血风险评估的描述,出血风险的增加常与如下因素相关(I-B) ： -大剂量或过量的抗栓治疗 -疗程过长

5、 -多个抗栓药联用 -切换不同的抗栓药 -高龄 -肾功能减退 -低体重 -女性 -低基线血红蛋白 -侵入性治疗,注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史,Circulation. 2009;119:1873-1882,OASIS 5: 41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI患者,磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committe

6、e. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访9: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,严重出血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5,磺达肝癸钠与

7、依诺肝素相比，降低大出血风险48%,48%,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5,出血发生率降低，可以改善长期预后 磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%,17%,6个月时的联合终点 死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 0.87 95% CI 0.81

8、-0.93 p0.00001,OASIS 5,17,OASIS-6 研究设计,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,18,与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠降低30天时的死亡再梗发生率14,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,19,磺达肝癸钠的出血风险与普通肝素相比无显著差异,严重出血：致死性出血、颅内出血、心包填塞、Hb下降5g/dl（输血每个单位相当于1g/dl） 大出血： 致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血2个单位、Hb下降3g/dl,The O

9、ASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,小 结,ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险 出血风险与年龄、性别、体重、肌酐清除率等相关 ACS患者大出血与死亡率密切相关 制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内 合理选择低出血风险的药物、联合用药,2，肾功能不全患者,ACS患者多有肾功能不全,北京大学学报（医学版） 2007;39(6):624-629,肾功能正常,轻度 肾功能不全,中度 肾功能不全,重度 肾功能不全,全国39个中心3589名接受介入治疗的ACS患者的回顾性研究发现：ACS患者肾功能不全发生率高。,62.7%的患者存在不同程度肾功能不全,肾功

10、能正常：eGFR90ml/min；轻度肾功能不全：eGFR 60-90ml/min； 中度肾功能不全：eGFR 30-60ml/min；重度肾功能不全： eGFR30ml/min,ACS患者院内死亡率随肾功能恶化增加,北京大学学报（医学版） 2007;39(6):624-629,肾功能正常,经Fisher精确概率法比较, 院内死亡随肾功能恶化而增加( P = 0. 001 3) 。,院内死亡率（%）,国内研究,肾功能正常：eGFR90ml/min；轻度肾功能不全：eGFR 60-90ml/min； 中度肾功能不全：eGFR 30-60ml/min；重度肾功能不全： eGFR30ml/min,轻

11、度肾功能不全,重度肾功能不全,中度肾功能不全,ACS患者肾功能不全增加抗凝治疗出血风险,北京大学学报（医学版） 2007;39(6):624-629,LMWH,LMWH+UFH,LMWH+GPIIb/IIIa,LMWH+GPIIb/IIIa+UFH,*,*,*,*,*组间差异 P0.001,院内出血发生率（%）,国内研究,ACS患者肾功能不全增加抗凝治疗大出血风险,院内大出血发生率（%）,*组间差异 P0.0001,European Heart Journal 2005;26:22852293,*,*,*,P=0.1224,国际研究：GRACE研究,UFH,LMWH,GPIIb/IIIa+UF

12、H,LMWH+GPIIb/IIIa,肾功能正常：CrCl60ml/min；中度肾功能不全：CrCl 30-60ml/min；重度肾功能不全： CrCl30ml/min,ACS患者院内死亡率随肾功能恶化增加,30天死亡率（%）,*组间差异 P0.0001,European Heart Journal 2005;26:22852293,*,*,*,国际研究：GRACE研究,UFH,LMWH,GPIIb/IIIa+UFH,LMWH+GPIIb/IIIa,肾功能正常：CrCl60ml/min；中度肾功能不全：CrCl 30-60ml/min；重度肾功能不全： CrCl30ml/min,ACS抗凝治疗患

13、者 院内死亡和出血与肌酐清除率相关,普通肝素治疗 院内死亡 出血,肌酐清除率小于60mL/min出血风险明显增高 ESC指南,低分子肝素治疗 院内死亡 出血,0.15,0.10,0.05,0.00,30,60,90,120,180,240,270,300,210,150,330,肌酐清除率(mL/min),院内事件发生率,European Heart Journal 2005;26:22852293,磺达肝癸钠降低肾功能不全患者大出血发生率,大出血,40,60,80,100,120,140,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,依诺肝素 (依照肾功能调整剂量),磺达肝癸钠 (所有患

14、者均为2.5mgQD),GFR mL/min/1.73 m2,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,磺达肝癸钠对肌酐清除率20mL/min患者禁用,小 结,众多ACS患者存在不同程度的肾功能不全，肾功能不全增加患者出血风险及死亡风险 指南推荐有出血高危风险的ACS患者应优先使用可降低出血风险的抗凝药物 磺达肝癸钠降低肾功能不全ACS患者大出血发生率及死亡率,ARI-2009-SS-12-0693,3，女性患者,女性患者通常合并众多高危共患因素,两组间比较P值均0.01,ExTRACT-TIMI 25研究共入选STEMI患者20479例，女性患者所占比例23%（n=4783）,Mega JL, et al. Circulation. 2007;115(22):2822-8.,ACS患者出血危险因素多变量模型分析,Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,GRACE研究,普通肝素 vs. LMWH TIMI 11B + ESSENCE：荟萃分析，与普通肝素相比，女性可自依诺肝素获益，男性则否 ExTRACT-TIMI 25: 女性患者自依诺肝素获益更多,直接与凝血酶结合，并抑制 可