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1、抗凝药物在血管外科的应用,王宪伟 蔡舟,血栓形成的基本条件,1、血液高凝状态 2、内皮细胞受损 3、血液动力学改变,血流缓慢,内皮细胞受损,血液高凝,动脉血栓,在动脉血栓形成中由于动脉血压大、流速高，故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度，只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小板使局部动脉管腔狭窄，才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，而网络血细胞形成血栓。 抗血小板,静脉血栓,静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血，因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。 抗凝,常见的抗凝药物分类,阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等 促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链
2、激酶、降纤酶、阿替普酶等 抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登、西洛他唑、噻氯匹定 凝血酶直接抑制剂：水蛭素、阿加曲班、西美加群、比伐卢定、达比加群脂 FXa抑制剂：磺达肝葵钠、利伐沙班、阿哌沙班、idraparinux、DX- 9065a、otamixaban,阻止纤维蛋白形成的药物,肝素类（普通肝素） 机制：系通过其独特戊糖序列与 AT结合, 改变AT的构象, 加速了AT对凝血因子X a 和a 的抑制作用,从而发挥抗凝作用。 临床应用：防治深静脉血栓形成和肺栓塞,普通肝素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激
3、活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,抗凝血酶III,肝素,阻止纤维蛋白形成的药物,肝素类（低分子肝素*） 机制： 主要通过抗X a 因子活性来发挥抗栓作用 制备工艺与结构、活性特点不同，导致临床应用不尽相同,*依据欧洲药典及英国药典,低分子肝素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,低分子肝素,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,阻止纤维蛋白形成的药物,阻止纤维蛋白
4、形成的药物,肝素类（超低分子肝素） RO一14、AVE5026 机制：抗a 因子的活性低, 但有较高的抗FXa 的活性 临床应用：预防和治疗静脉血栓（临床试验阶段）。,阻止纤维蛋白形成的药物,香豆素类（华法林） 机制： 、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的-羧化作用产生障碍。 、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。 临床应用：治疗和预防深静脉血栓，预防肺栓塞,华法林作用范围,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激
5、活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,尿激酶 链激酶,血栓,纤维蛋白,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,纤溶酶原,纤溶酶,促进纤维蛋白溶解的药物,尿激酶 机制：直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。,临床应用：用于急性肺栓塞及外周血管栓塞的溶栓治疗,促进纤维蛋白溶解的药物,链激酶 机制：能使纤溶酶原激活因子前体物转变为激活因子，后者再使纤维蛋白原转变为
6、有活性的纤溶酶，使血栓溶解。 临床应用：用于深静脉血栓形成、周围动脉血栓形成或血栓栓塞、血管外科手术后的血栓形成、肺栓塞。,促进纤维蛋白溶解的药物,重组组织纤溶酶原激活物(RT-PA) 瑞替普酶、兰替普酶和替奈普酶 机制：对纤维蛋白血栓有特异性的选择性溶栓作用，而全身性溶栓作用小，不会引起高纤溶酶血症。有持续性溶解纤维蛋白的作用， 临床应用：适合院前溶栓，急性心肌梗塞的溶栓治疗；血流不稳定的急性大面积肺栓塞的溶栓疗法。,抗血小板药物,阿司匹林 机制： 、抑制前列腺素、缓激肽、组胺等的合成，解热、镇痛及抗炎作用。 、抑制血小板的环氧化酶，减少前列腺素的生成而抑制血小板的聚集。 、可抑制低浓度胶原
7、、凝血酶、抗体-抗原复合物、某些病毒和细菌所致所谓血小板聚集和释放反应以及自发性聚集，减少血栓形成。 临床应用：仅用于动脉外科手术或介入手术后，抑制血小板的粘附和聚集 ，但可降低严重血管事件发生率,抗血小板药物,氯吡格雷 （波立维） 机制： 、与血小板ADP受体结合，使糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化受阻，血小板被抑制。 、拮抗ADP所致的血小板聚集 、不可逆改变血小板ADP受体，使血小板寿命缩短。 临床应用：改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病微血管病变也有一定防治作用。,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,ADP,ADP,纤维蛋白原结
8、合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药物,西洛他唑 机制：西洛他唑及其代谢产物是环腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶III抑制剂（PDEIII抑制剂），可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。 临床应用：对慢性动脉闭塞患者，采用体积描记法显示其能增加足、腓肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及四肢皮温升高，并改善间歇跛行。,西洛他唑作用机制,血管平滑肌,血小板,PDE III Ca2+浓度 血小板聚集能力降低 血流动力学改善,cAMP浓度,ADP,5-HT释放反应,T
9、XA2合成释放,抑制血小板二次聚集,Ca2+,Ca2+储藏颗粒,西洛他唑,西洛他唑的代谢产物是环磷腺苷酸（cAMP）磷酸二脂酶抑制剂，可以通过抑制磷酸二脂酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板 活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,AT
10、P,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,西洛他唑,凝血酶直接抑制剂,水蛭素 机制：水蛭素是第一个用于临床的凝血酶直接抑制剂，它与凝血酶发生不可逆结合，因而其抗凝作用比肝素更有效，但出血风险也比肝素高 。 临床应用：深静脉血栓形成等的抗血栓治疗,水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451:
11、914-918,组织因子,水蛭素,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,凝血酶直接抑制剂,阿加曲班 机制：阿加曲班是可逆的凝血酶直接抑制剂，可抑制游离凝血酶以及与凝血块结合的凝血酶，并可抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。 临床应用：用于对慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎 闭塞性动脉硬化症)患者的四肢溃疡 静息痛及冷感等的改善,凝血酶IIa,抑制血小板 激活,凝血酶原II,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,抑制血小板 聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,阿加曲班,凝血酶直接抑制剂,达比加群脂 机
12、制：达比加群脂是一个新的口服凝血酶直接抑制剂。口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加琼，对游离的和与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。 临床应用：适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险,FXa抑制剂,FXa直接抑制剂利伐沙班 机制：利伐沙班属于直接FXa抑制剂，它是第一个口服的直接FXa抑制剂，对于游离的和与血块结合的FXa都有抑制作用因而具有高效抗凝特性；它与FXa的结合是可逆的，因而出血发生率低。 临床应用：用于预防静脉血栓形成,利伐沙班、磺达肝癸钠抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,磺达肝癸钠 利伐沙班,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,FXa抑制剂,FXa间接抑制剂磺达肝葵钠（安卓） 机制：磺达肝葵钠属于间接FXa抑制剂，以1:1的比例与抗凝血酶上的戊糖可逆性结合，而抑制FXa，从而抑制凝血级联反应及血栓的增大 临床应用：预防及治疗静脉血栓栓塞症。,扩血管药物：,沙格雷酯、前列地尔、西洛他唑、,其他影响血液凝固的药物,低分子右旋糖酐 机制： 、提高血浆渗透压 、使红细胞、血小板解聚 、抑制凝血因子II、I、VIII 、抗血小板作用 临床应用：可用于血栓闭塞性血管炎，与抗凝药物合用，影响凝血时间及凝血酶原时间,
