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1、妊娠期抗生素的合理应用,妊娠期母体患各种感染性疾病时，如合理应用抗菌药物，既能有效治疗感染性疾病，又不致于对胎儿造成不良影响，是每个临床医师都必须面临的重要课题。这就要求每个临床医师既要掌握每类抗菌药物的抗菌原理、抗菌谱、药代动力学特点、用量、临床适应症、不良反应，,又要掌握这些药物对胎儿有无影响及影响的程度、时期。已知药物致畸的危险期为妊娠最初3个月内，以后药物对胎儿的影响主要是生长迟缓及造成功能低下。故孕妇患各种感染性疾病时，应选用抗菌作用强、抗菌谱广、不良反应少的抗菌药物。,1 妊娠期母体变化对抗菌药物药代动力学的影响 妊娠期母体各系统发生一系列的变化，以适应胎儿生长发育的需要。抗菌药物
2、在母体的吸收、分布、代谢、排泄也发生相应的改变，与非孕期相比：（1）妊娠期胃肠平滑肌张力降低，胃排空时间延长，排空速率减缓，加之早孕时呕吐等反应存在，使抗菌药物口服给药时，吸收减少，药物达高峰时间延长,峰值降低;,(2)孕妇循环血量在68周时开始增加，至妊娠3234周时，循环血量约增加30%45%，其中血浆约增加1000ml，出现血液稀释，血浆蛋白相对减少，使抗菌药物分布容积增加，与血浆蛋白的结合减少，孕妇血药浓度降低；（3）妊娠期肝脏负担加重，容易发生肝损害，应避免使用有肝毒性的抗菌药物;,药物达高峰时间延长，峰值降低；（2）,（4）妊娠时由于孕妇及胎儿代谢产物增多，肾脏负担加重，肾血流量（
3、RPF）增加35%及肾小球滤过率增加50%，使主要经过肾脏清除的抗菌药物（如青霉素、头孢菌素类及氨基糖甙类）排泄加快，药物半衰期缩短，血药峰浓度降低；（5）大多数抗菌药物能以被动转运方式通过胎盘屏障转运进入胎儿血循环，胎盘对药物的转运速度取决于药物的分子质量大小，,药物亲脂性、蛋白结合率、电离状态、胎盘绒毛表面积等，如抗菌药物分子质量小，亲脂性强，蛋白结合率低，胎盘绒毛面积大，则该药物通过胎盘转运至胎血循环，使母体血药峰浓度降低。鉴于抗菌药物在孕妇体内的上述药代动力学特点，妊娠期选择抗菌药物的剂量应略高于未孕时的剂量。,但对母体来说，除严重感染应考虑适当增加药剂量外，常规剂量的抗菌药物血药浓度
4、已超过治疗疾病所需要的有效浓度，加之对加大抗菌药物剂量对母儿造成的影响方面的研究尚少，故孕期仍倾向于用非孕时的抗菌药物。,2 胎儿体内抗菌药物的药代动力学特点 抗菌药物容易通过胎盘进入胎儿体内到达胎儿各个器官，由于母体个体差异及药物的理化性质不同，进入胎儿各器官的抗菌药物浓度也不同，有研究表明，肾脏浓度最高，其次是肝脏。胎儿体内抗菌药物的代谢主要在肝脏进行，由于胎儿肝脏尚未发育成熟，其中细胞色素P450酶系统功能不足，,又缺乏葡萄糖醛酸转移酶，胎肝对抗菌药物的生物转化功能不完善，对药物的解毒功能不足，滤过率低，肾小管容积相对不足，排泄功能低下，亦可造成抗菌药物在胎儿体内排泄延缓，导致药物蓄积中
5、毒，但胎儿排泄体内抗菌药物的主要途径还是经胎盘转运至母体，排出体外。了解胎儿体内抗菌药物的药动力学特点，有助于正确选用抗菌药物，减少围生儿药源性疾病的发生。,3 如何在妊娠期安全地使用抗菌药物 妊娠合并感染性疾病，需使用抗菌药物时，医生必须权衡抗菌药物对妊娠期感染的治疗作用及抗菌药物对胎儿的可能危害。,美国食品和药品管理局 （FDA）根据对胎儿安全性的不同进行安全等级分类，以提示人们安全选用药物；A类：已在人类进行过病例对照研究，证明对胎儿无危害；B类：动物实验研究证明对胎儿无危害，但无人类的研究，或动物研究证明对子代有不良作用，但在人类研究中未发现有此类结果；,C类：尚无很好的动物实验或人类
6、的研究或发现对动物有不良作用，但在人类无研究资料证明；D类：对胎儿肯定有危害，但其治疗作用大于其危害性，有时仍需使用；X类：对胎儿的危害性超过其治疗作用，可致畸形或严重的不良后果，孕期不应使用的药物。至今，尚无A类抗菌药物，妊娠期推荐使用B类抗菌药物，慎用C类抗菌药物，不用D类和X类。,抗菌药物对胎儿的影响除与药物种类、剂量、疗程长短及与胎儿遗传素质有关外，还与胎龄密切相关。由于胎儿发育阶段不同，抗菌药物的影响也不同，受精后1周内，受精卵尚未种植子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响。受精后814天内，受精卵刚种植于子宫内膜，胚胎尚未分化，药物的影响除致流产外，并不致畸。,受精后38周，是胚胎发育的
7、重要阶段，胎儿各器官均在此阶段分化发育，最易受药物和外界环境的影响，且此时胎儿胎盘循环已建立，药物极易通过胎盘进入胎儿体内，此时应用有害药物，极易致畸。受精8周后，胎儿大部分器官已分化完成，功能进一步完善，胎儿生长发育迅速，如受有害药物的影响,除分化尚未完成的生殖器官和中枢神经系统仍有可能出现形态异常外，孕妇用药引起畸胎的可能性就极少了，主要导致生殖功能缺陷及生长迟缓。故在胎儿最敏感期最好不用药或选用安全的B类药。,4 .妊娠期抗菌药物的选择 根据抗菌药物对胎儿的影响，可将其分为三类：,4.1 妊娠期可选用的抗菌药物 为毒性低，对胎儿无致畸和其它不良作用，对胎儿是安全的药物。推荐的抗菌药物为B
8、类，有青霉素类、头孢菌素类、大环内脂类抗菌药物等。青霉素类：其作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成，人和哺乳动物的细胞无细胞壁，故对人的毒性最小，对母体肝肾功能影响也小，不致畸，其主要作用于G+菌，抗菌谱窄，但不耐酸，,对细菌产生的内酰胺酶不稳定性（易产生耐药性），不能口服，易出现过敏反应。近年来许多半合成青霉素制剂已从多方面进行了改进，弥补了上述缺点，如口服青霉素v钾片使用方便，能耐酸耐酶，不易产生过敏反应；羟氨苄青霉素耐酸耐酶，且抗菌谱广；第三代半合成青霉素制剂（如美洛西林钠）不仅抗菌，菌谱广，,且对绿脓杆菌有较强的杀灭作用。（2）头孢菌素类：该类抗生素在理化特性，作用机制及临床应用方面与青霉素
9、类似，其优于青霉素之处为抗菌谱广，对酸对酶稳定，基本无肾毒性，对胎儿不致畸。目前，临床上使用较多的有头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠。（3）大环内脂类（脂化物除外），其作用机制为阻碍细菌蛋白质的合成，抑制细菌生长，其抗菌谱与青 霉素类似，,血药浓度不高，但组织分布好，生物利用度高，毒性低。对支原体、衣原体、弓形体感染也有效，对一般细菌引起的呼吸道感染也很有效，可作为对青霉素过敏或支原体、衣原体、弓形体感染或上呼吸道感染的首选药，目前临床上使用较多的有：红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、阿齐霉素等；（4）抗真菌药：克霉唑、制霉菌素对胎儿较安全，妊娠期可选用。,.,4.
10、2 妊娠期应尽量避免使用的抗菌药物 这类抗菌药物对孕妇及胎儿有一定毒性或致畸影响：（1）氨基糖甙类抗菌药物：其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成导致细菌死亡，主要对革兰氏阴性杆菌有很强的抗菌活性，耳、肾毒性是本类药物众所周知的毒副反应，婴儿听力障碍与用药量及用药时间长短有关，该类抗生素主要有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星,FDA将此类药物归为C类，其中链霉素、妥布霉素为D类药，孕妇禁用。（2）奎诺酮类抗菌药物，作用机制是抑制DNA的合成，导致蛋白质合成障碍，抗菌谱广，无致畸胎作用，但对年幼动物可引起关节病变，并影响软骨发育，对神经精神方面也可产生一定的影响，有诺氟沙星、氧氟沙星、环
11、丙沙等。,（3）甲硝唑：其抗菌机制不明，对厌氧菌、原虫、阿米巴和毛滴虫有效，有研究表明在啮齿动物大剂量应用有致癌作用，但在其它动物模型尚未见致癌作用，故妊娠期使用甲硝唑争议较大：多数学者主张在妊娠头3个月内不要轻易使用，有应用指征时可在孕中、晚期使用，该药为FDA的B类药。,（4）抗结核药：异烟肼通过胎盘，并有严重的肝损害及神经系统毒性，大鼠和家兔的实验证实可引起死胎。乙胺丁醇在动物实验也表明有致畸作用，但在人类未得到证实，故孕妇仍应慎用上述两药。（5）万古霉素:通过抑制细菌细胞壁的合成来杀菌，为窄谱抗生素，属于FDA的C类药，过去认为该药有潜在的肾毒性和耳毒性，现有争议。,4.3 妊娠期禁用
12、的抗菌药物 该类药物有明显的毒性和明显的致畸作用：（1）氯霉素类：为广谱抗菌药物，在体内与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出，该药能通过胎盘进入胎儿体内，胎儿、新生儿由于肝酶系统不健全，肾脏排泄功能弱，易引起药物蓄积，可使新生儿出现“灰婴综合症”，表现特有的带灰色紫绀、呼吸困难、呕吐、厌食、腹胀，以致出现循环衰竭，病死率很高。属于FDA的C类药。,（2）磺胺类:为广谱抗菌药物，易通过胎盘进入胎儿体内，与胎血中胆红素竞争血浆蛋白结合点，使血浆游离型的胆红素增多，该胆红素脂溶性强，易通过血脑屏障渗入脑内引起胎儿脑损伤或新生儿黄疸。,（3）四环素类:为广谱抗生素，能经胎盘进入胎儿体内对胎儿致畸，孕早期使用能使
13、胎儿四肢发育不良或小肢畸形，孕中期可致婴幼儿乳齿黄染或牙釉质发育不全，影响恒牙发育，易患龋齿，孕晚期使用可致母体肝、肾功能受损，出现急性坏死性脂肪肝及肾功能障碍，有四环素、金霉素、强力霉素等，属FDA的C类药。,(4)抗结核药：利福平，该药能通过胎盘屏障进入胎儿体内，在胎儿体内消失速度较母体慢，长期用药将产生蓄积，动物实验有致畸作用，在妊娠头3个月内禁用。（5）抗真菌药：酮康唑可通过胎盘，动物实验证实对胎仔有致畸作用，孕期禁用。(6)无味红霉素：为大环内脂类抗菌药物酶化物，因会导致孕妇肝内胆汁淤积综合征和肝脏受损，故孕期禁用。,总之，妊娠合并感染性疾病需用抗菌药物时，医生应权衡抗菌药物对胎儿的可能危害及母体的治疗作用，用药前了解清楚孕周，严格掌握适应证、剂量、用药时间，尽量选用B类药，少用C类药及对孕妇、胎儿安全性不确切的新药，不用D类或X类药。,
