四节细胞经济假说与细胞经济学

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1、2019/1/6,张星元：发酵原理,1,第四节 细胞经济假说 与细胞经济学,2019/1/6,张星元：发酵原理,2,细胞是生物的基本单位，每个生命有机体或者由细胞组成，或者它本身就是单个细胞。生物工程和发酵工程科技人员认识微生物细胞就是要它们工作，因此就更关注它们工作的能力和局限性，也就是微生物细胞的经济工作原理。,2019/1/6,张星元：发酵原理,3,4.4.1 工业发酵与细胞经济的对立 和统一 4.4.2 网络及节点刚性理论与五字 策略的互补性 4.4.3 细胞经济假说与细胞经济学 的萌芽,2019/1/6,张星元：发酵原理,4,4.4.1 工业发酵与细胞经济的对立 和统一 工业发酵的目

2、的是利用微生物的生命活动为人类造福，为世界消灾。既然微生物的细胞经济的价值取向是自我保障，那么工业发酵与细胞经济之间有什么关系呢？,2019/1/6,张星元：发酵原理,5,4.4.1.1 微生物的天然进化不可能刻 去照顾人类的利益 4.4.1.2 微生物的生存利益与人类的 经济利益的对立与统一 4.4.1.3 发酵工业生产中的人的主观 能动作用的发挥,2019/1/6,张星元：发酵原理,6,4.4.1.1微生物的天然进化不可能刻意去照顾 人类的利益 生命是以遗传信息维系的、以不断自我更新的形式存在于时间和空间的过程，因此必须以历史唯物主义的观点来研究微生物进化和发展。宇宙万物都在运动和变化。天

3、然存在的微生物物种是微生物在大自然中进行生命活动和发生遗传物质的变化。在微生物进化的历史长河中，运动变化中的微生物经受了环境的种种考验，经过生存斗争，适者生存下来，形成现在的各种微生物物种。,2019/1/6,张星元：发酵原理,7,因此，它们是经物竞天择而得到的阶段性进化成果。它们的生命活动规律是在亿万年的物竞天择的过程中建立和逐步完善的，是不以人的主观意志为转移的客观存在。天然存在的各种微生物物种的生命活动过程不论是造福于人类或危害人类的都是它们按它们自己的生命活动规律进行生存竞争的新陈代谢过程。微生物的天然进化不可能刻意去照顾人类的利益。,2019/1/6,张星元：发酵原理,8,微生物具有

4、造福于人类的巨大潜力，人类利用微生物可以实现更多美好的理想。然而，在发酵工业中人类只有依靠微生物才能间接地达到目的。因此，为了在工业发酵中争取主动，必须发挥人的主观能动作用，协调好工业生产中人类的经济利益与微生物生存竞争之间的关系。为此，必须研究微生物生命活动的规律，以及这个规律和人的意志之间的对立与统一。,2019/1/6,张星元：发酵原理,9,4.4.1.2 微生物的生存利益与人类的经 济利益的对立与统一 人类和微生物同样都是地球的居民，都是生命体，在地球生存空间处于理论上的平等的地位。尽管，人类有思维能力，微生物没有；人类也不可能随心所欲地支配微生物的生命活动。微生物有它自己的相对稳定的

5、生命活动规律，这些规律是经千千万万年的物竞天择而稳定下来的。,2019/1/6,张星元：发酵原理,10,微生物代谢产物的生物合成必须依靠微生物的高度有序的生命活动，决不是打乱它。人类要利用微生物为自己服务，就必须研究、了解并遵循微生物的生命活动规律，在可能范围内对微生物的生命活动进行引导，而不是随意将自己的意志强加给微生物。工业发酵呼唤人与微生物的合作，而在合作中，人处于主导的地位，人应该发挥主观能动作用。,2019/1/6,张星元：发酵原理,11,微生物生命活动有其自己的生存、发展的保障机制，这些机制服务于它们自身的生存竞争；在工业生产中，人类通过微生物的生命活动谋求经济效益。 微生物的生存

6、利益与人类的经济利益，也就是微生物的生命活动规律和人的意志，这两者既是对立的，又是统一的。科学和技术工作的目的就在于努力促使对立向统一的转化。,2019/1/6,张星元：发酵原理,12,微生物在生存竞争中进化的总的方向是发展其自身的适应性、经济性和代谢的持续性（生命保障）。微生物代谢过程中任何中间产物、细胞组分或酶的过多产生都是与其求生存的利益背道而驰的，只有当 3 个子系统协调运转，实现最大限度的生长和繁殖，才是符合微生物自身利益的。,2019/1/6,张星元：发酵原理,13,把微生物细胞作为“细胞机器”，用来合成人类所需要的化学物质是人类的美好理想。 如果工业发酵的目的仅仅是为了获得菌体细

7、胞，事情还好办些，因为这与微生物进化的目标一致；但如果要想获得的化学物质是代谢的中间产物，或细胞的生物大分子或其它细胞物质的话，那就要求微生物过量地合成这些物质，而且还要及时将它们排出细胞。,2019/1/6,张星元：发酵原理,14,4.4.1.3 发酵工业生产中人的主观能 动作用的发挥 微生物工业（发酵工业）是生物工业的开路先锋。发酵工业生产依赖于微生物生命活动；微生物活细胞在人给定的条件下进行新陈代谢，完成人交给它们的生产任务。,2019/1/6,张星元：发酵原理,15,在发酵工业生产中，人的意愿要通过微生物的生命活动来实现，人类只有依靠微生物才能间接地达到目的。在发酵工业中人客观上处于被

8、动的地位，而微生物在求生存的方向上始终是主动的。 对于工业微生物学家和发酵工程师来说，如何在发酵工业生产中调动微生物的积极因素，始终是一个挑战性的问题。,2019/1/6,张星元：发酵原理,16,在微生物生命活动中，微生物细胞生存的保障体系有利于它们自身的生存竞争；在发酵工业生产中，人类要利用微生物的生命活动谋求经济效益。微生物的生存利益与人类的经济利益，也就是微生物的生命活动规律和人的意志，这两者既是对立的，又是统一的。,2019/1/6,张星元：发酵原理,17,发酵工程的基本矛盾在于：人出于经济利益对微生物代谢的导向与微生物的细胞的生存保障体系对这种导向的抵抗。 在对立和统一的矛盾斗争和相

9、互转化中，人的作用是关键的。正确理论的指导和应顺自然规律的实践能够使对立向统一转化。,2019/1/6,张星元：发酵原理,18,我们研究微生物的生命活动规律，建立工业发酵的生物学理论就是为了能在发酵工业中引导微生物的代谢，使微生物的生存保障的本能与人的经济利益的对立在维持微生物细胞的生存 （ 高度有序的状态）这一点上得到统一，让用于发酵生产的微生物细胞在人为的特定条件下进行新陈代谢的同时，为人类生产指定的代谢产物。,2019/1/6,张星元：发酵原理,19,人对微生物的生命活动规律理解得愈深，对微生物代谢的引导就愈有效，在发酵工业生产中的主动权就愈大。,2019/1/6,张星元：发酵原理,20

10、,4.4.2 刚性理论与五字 策略的互补性,2019/1/6,张星元：发酵原理,21,代谢网络刚性理论是指有关代谢网络及其节点刚性的理论。 本小节将从节点的刚性、网络的刚性、刚性代谢（生命保障体系）的基本概念出发，进而追究刚性的由来，以及生存保障体系与代谢变动性、遗传保守性的关系，简单地讨论代谢网络刚性理论。,2019/1/6,张星元：发酵原理,22,微生物自动抵制代谢网络中代谢物流量分布的改变的特性叫做代谢网络的刚性。代谢网络的刚性与主要节点的刚性大小、分布及数量密切相关。,2019/1/6,张星元：发酵原理,23,4.4.2.1 途径分支点的分类 4.4.2.2 代谢网络与亚网络 4.4.

11、2.3 节点刚性理论与五字策 略的互补性,2019/1/6,张星元：发酵原理,24,4.4.2.1 途径分支点的分类 代谢网络中，两条或多条代谢途径的中介分支点（ intermediate branch point ）称为节点（node）。 在生物学过程中，往往由于途径的酶水平或酶活性而影响途径的产品的得率。虽然指向产品的分支途径的酶的整体活性决定细胞机器的“生产力”，然而，产品得率是节点处流量分流（flux split ratio）的函数。,2019/1/6,张星元：发酵原理,25,虽然由不同生物体调节代谢流量所用的代谢控制机制明显地多样化，然而基于在节点处代谢流的分流比的控制特性，对节点进

12、行分类。如果处于分支点的代谢中间物在各个分支上的分流比不易改变，这样的分支点被叫做刚性节点（ rigid node ）；反之，叫被叫做挠性节点（ flexible node ），介于两者之间者则为弱刚性节点。刚，取其抵抗改变之意；挠，取其屈服顺从之意。,2019/1/6,张星元：发酵原理,26,微生物代谢网络中的节点也是代谢流的集散处，微生物自动抵制节点处代谢物流量分流比的改变的特性叫做节点的刚性。节点的刚性取决于微生物代谢的自动调节机制。,2019/1/6,张星元：发酵原理,27,S，为底物；P，为产物。分支处为节点。,2019/1/6,张星元：发酵原理,28, 刚性节点（rigid nod

13、e）：抵抗分流比改变的节点。如果某节点处的分流比受到该处的一条或多条支路严格的控制，这样的节点被称为刚性节点。这种控制往往是通过反馈控制和交叉激活两种机制的联合作用来实现的。所谓联合作用，是指各个分支途径自身的反馈控制和与之竞争原料的分支途径的产物对它的交叉激活，两种机制一起发生作用。刚性节点处的分流比不易发生改变，因为与节点相关的各种酶均存在特定的动力学关系。,2019/1/6,张星元：发酵原理,29, 挠性节点（flexible node）：屈服于分流比改变的节点。在此类节点处的分流比容易根据细胞代谢的需求做出响应，即容易做出相应的改变。从这些节点出发的互相竞争的分支途径的第一个酶，对节点

14、（酶的底物）有类似的底物亲和力，有类似的酶反应速率。挠性节点不限制分支途径的产物得率，因为无论何时只要需要，任何分支途径的分流比都可能在0100%范围变动，因此挠性节点是最“ 顺从”的（上图右半部分） 。,2019/1/6,张星元：发酵原理,30,弱刚性节点（weakly rigid node）：性能上处于前述两种节点之间的节点原则上都属于弱刚性节点。严格地说，如果一个节点的分流比主要取决于一条分支途径的动力学（即构成分支途径的所有酶的整体响应），这样的节点叫做弱刚性节点。,2019/1/6,张星元：发酵原理,31,弱刚性节点的分流比由一个分支途径（优势分支）控制，这可能是由于优势分支途径的第

15、一个酶具有较高的比活力和（或）较高的底物（节点）亲和力，并且不受反馈抑制；即使从属分支（假定是流向产物的分支）解除调节，还是有相当大的一部分流量依然进入优势分支，从而限制产物得率的上升。,2019/1/6,张星元：发酵原理,32,弱刚性节点与挠性节点有如下不同：一条分支途径与另一条（一些）分支途径相比，占有明显的优势。这是由于优势分支途径的酶对共同代谢物（节点）有更大的亲和力，并且（或者）优势分支途径的酶比从属的分支途径的酶有更大的整体活性。在这种情况下，完全解除从属分支途径的调节，也不会对流量有什么显著的影响。另一方面，如果优势分支途径的活性被减弱，就会显著增加流入从属分支途径的流量。,20

16、19/1/6,张星元：发酵原理,33,强刚性节点是被终端产物激活或抑制高度调控（上图左半部分）。在这个例子中，每个产物代谢物作为其竞争分支途径的激活剂，同时又作为其自己合成途径的抑制剂。反馈抑制总是施加在催化途径第一步反应的酶上。刚性节点对途径的产物得率施加控制性的影响，它的解除调节比酶学的弱化可能更为复杂。 因此在应用“五字策略”制订育种的具体方案时应尽量采用解除调节的育种手段。,2019/1/6,张星元：发酵原理,34,假定目标是增加P1分支的分流比，而且，在没有激活剂 P2存在时，P1的稳态浓度（steady state concentration）高得足以抑制它本身的合成。在这种情况下，增加P1 分支途径的分流比就会减弱流向P2的流量。然而，对于强刚性节点，这种做法将导致P2的低水平，所以P1 分支