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1、多重耐药菌的监测与控制,感染管理科,什么是多重耐药菌？（MDROs）,耐药分类,耐药分类 天然耐药 获得性耐药 多重耐药定义 =2种？ =2类？,MRSA VRE PRSP ESBL PDR-AB PA KPC CD MDR/XDR-TB,天然耐药 某个细菌种的本身的特性，即针对抗生素所表现出的正常的，确定的野生表型 如：奇异变形菌耐受四环素、呋喃妥因和多粘菌素，腐生葡萄球菌耐受磷霉素,获得性耐药 一种菌的某些菌株所具有的特性由于发生了一些变化而出现异常的结果 如;葡萄球菌由于PBP结构的改变而对-内酰胺类抗生素耐药。,交叉耐药 一种耐药机理可影响到同一类抗生素 如：庆大霉素耐药的葡萄球菌也耐
2、受所有氨基糖甙类抗生素。,协同耐药 一种耐药机理可影响到另一类抗生素 如；肠杆菌科细菌耐-内酰胺类抗生素，同时也耐受氨基糖甙类抗生素。,细菌产生耐药的本领是惊人的 天然耐药:嗜麦芽窄食单胞菌-碳青霉烯耐药 继发耐药： 基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药质粒，甚至从环境种获得游离耐药质粒。,抗感染药物应用与细菌耐药,国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化 国家或地区 年代与频率 北京 1993: 3.3% 1996：58% 1998：62.8% 上海 1996：56% 1998: 56.1% 武汉 1996：43% 1999: 53.0% 广州 199
3、9：79.8% 美国、英国、加拿大 1996:0%-1.0% 北欧、中欧、南欧 1998：0.2%-0.14%,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究,各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 -MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 -VRE 耐万古霉素肠球菌 -PRP 耐青霉素肺炎链球菌 -ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-） I型酶（诱导和持续高产Ampc酶）（G-）,ESBLs发现
4、、流行及危害,1982年英国报道第一例产ESBLs的产酸克雷伯菌，对庆大霉素耐药，对头孢他啶敏感，含TEM-1型-内酰胺酶。用头孢他啶治疗诱导产生TEM-12型酶并对该抗生素耐药。,目前在全球广泛流行。在欧洲及美国均报道有大于10%ESBLs肺炎克雷伯菌感染。每当一种新-内酰胺类抗生素使用临床不久，既有新的水解酶产生，进而导致该抗生素耐药。 临床引起高死亡率。1993年北美内科临床杂志报告一次院内感染暴发，死亡率53%（23/43）,中国各地区ESBL发生率,医院/地区 肺克% 大肠% 北京医院 25 22 协和医院 31 27 广州地区 38 30 上海地区 28 26 济南地区 35.7
5、30,ESBLs（产超广谱-内酰胺酶）的特点,TEM，SHV和OXA等变异型 主要见于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。 质粒介导，产生的危险因素：III代头孢 可在正常肠道菌丛寄殖，成为院内流行和下次感染的隐患。 对青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药 治疗选择：首选碳青霉烯类,NCCLS（美国临床标准试验委员会对ESBL菌药敏报告的规定）,如确定为产ESBL菌株应报告所有青霉素类及全部头孢菌素、氨曲南为耐药，而不管其体外敏感性，因为即使体外敏感，体内疗效也是不佳的。,超产谱-内酰胺酶(ESBLs),肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌等
6、。而这些细菌也是医院内获得性肺炎的常见致病菌。ESBLs是质粒介导的，比较容易传播。,ESBLs治疗原则,对严重感染，首选碳青霉烯类 对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类、喹诺酮类及磺胺类药物 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，但对高产酶株、同时具有Ampc酶菌株，酶抑制剂疗效不好 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素,头孢菌素酶(Ampc酶),可以水解头孢菌素而得名。如果是产AmpC酶细菌引起的肺炎，治疗起来可能比产ESBLs细菌引起的肺炎更困难,I型酶(诱导和持续高产Ampc酶)的特点,至少13种以上变异型，如ACT,CMY 基因源于肠杆菌、枸橼酸和假单胞等菌属 染色
7、体介导，也可为获得性质粒介导 多在抗生素治疗中产生 三代头孢具有选择去阻遏突变株作用 AmpC对-内酰胺酶抑制剂不敏感 治疗选择:首选碳青酶烯类，四代头孢部分有效,高产AmpC霉菌耐药特征,三代头孢菌素 R 含酶抑制剂复方制剂 R 头霉菌素 R 四代头孢 S(部分) 碳青酶烯类 S,ESBLs与AmpC酶的特点,ESBLs AmpC 诱导产生 诱导产生 质粒介导 染色体或质粒介导 对三、四代头孢 对三代头孢耐药 及单环类耐药 对四代头孢部分敏感 对酶抑制剂部分敏感 对酶抑制剂不敏感 对头霉菌素敏感 对头霉菌素耐药 对碳青酶烯类敏感 对碳青酶烯类敏感,MRSA的历史,1959-Methicill
8、in开始用于临床 1961-MRSA 最早在UK发现 1974 MRSA感染占葡萄球菌感染的2%；1995占22%；2004达到63%* 1993-首例CA-MRSA在澳大利亚发现 2002-CA-MRSA在Los Angeles的运动队中出现爆发流行，引起重视,导致HA-MRSA感染升高的危险因素,既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类氨基糖苷类头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎，如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析血液透析 静脉注射毒品,MRSA的来源,HA-MRSA与广谱抗菌药物的使用有关， 如头孢菌素和喹诺酮类。 CA-MRSA 未发现与抗菌药物的使
9、用相关（除儿童使用阿莫西林外）,VISA和VRSA,万古霉素中敏金黄葡萄球菌（Vancomycin Intermediate susceptible Staphulococcusaureus,VIVA) 最早发现于日本和美国 由于糖肽生成异常造成细胞壁增厚，减少药物与细胞膜的接触。 万古霉素耐药金黄葡萄球菌（Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus,VRSA)目前我国未发现VRSA.,MRSA-HA vs . CA,社区获得MRSA) -年轻人多见 -高危人群-运动员、犯人、男同性恋、吸毒者等。 -易造成皮肤软组织感染。 -非多重耐药。 医院获得MR
10、SA -多重耐药。,CA-MRSA的治疗,复方磺胺甲基异噁唑 四环素 重症感染，万古霉素,MRSA环境污染情况,分离率 床栏杆 100% 血压计 88% 遥控器 75% 坐便器 63% 厕所扶手 50% 门把手 38% 输液泵 25%,MRSA医院感染的防控,减少三代头孢菌素、喹诺酮和克林霉素的使用 患者和医护人员的定植筛查 MRSA携带者的隔离 医护人员的防护和手卫生 环境消毒 MRSA去定植,HA-MRSA的治疗,万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 呋西地酸 多粘菌素,如何应对绿脓杆菌的挑战,所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降，大家共同面对的问题 绿脓杆菌耐药机制复杂，有待深入研究 绿脓杆菌爆发
11、流行与医院管理有关，非完全药物问题，应考虑： 是否定植菌，而非病原菌？ 是否克隆株传播？ 是否需加强科室感染管理，如洗手，隔离等 较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类时较好的配伍,不动杆菌的问题,院内肺炎常见原因（3-5%），环境中普遍存在、抵抗力强， 在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌（几小时到3天） 医务工作者手上最常分离到的G-杆菌 对抗生素耐药日趋严重，耐药机制复杂 不动杆菌对三、四代头孢的敏感率迅速下降 头孢哌酮舒巴坦时治疗的选择，耐药率最低 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率,嗜麦芽窄食单胞菌,可用喹诺酮类（左氧氟沙星，莫西沙星）联合含酶抑制剂的
12、-内酰胺类（头孢哌酮舒巴坦，替卡西林克拉维酸）或氨曲南；也可用复方新诺明、米诺环素联合头孢哌酮舒巴坦。,院内感染的目标治疗,绿脓杆菌 不动杆菌 产ESBLs和AmpC（BushI）G-杆菌 耐甲氧西林金葡萄 耐万古霉素肠球菌 嗜麦牙窄食单胞菌 真菌,抗生素经验治疗,抗感染经验治疗的利与弊,正确的抗感染经验治疗显著提高生存率，改善患者预后-利,抗感染经验治疗的利与弊,抗感染经验治疗同时也带来细菌耐药的问题-弊 目前中国大陆耐药严重的细菌 产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8% 产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3% 多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6% 多重耐药鲍曼不动杆菌的检出
13、率为48% 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)63.9%,不同种类抗生素与细菌耐药的相关性,MDR感染现已遍布全球，在社区或医院中可引起散发、交叉传播甚至暴发流行，对婴幼儿、免疫缺陷者或者老年人的威胁尤大。,MDR大多为条件致病菌，革兰阴性杆菌（GNR）占较大比例，如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。,革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS),尤以MRSA和MRSE为多；万古霉素耐药肠球菌(VRE),近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP),常引起肺炎。
14、,MRSA超级细菌？,2007年11月：JAMA刊登美国政府调查报告，被称为“超级病菌” MRSA正在美国国内蔓延，每年预计有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病 2007年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者 2007年11月：北京市卫生局关于印发对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病例监测与控制方案的通知 2007年12月：卫生部组织召开专家研讨会 中国MRSA的流行和危害可能超过美国 2008年卫生部办公厅 关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知,MDR感染应用常用抗菌物(多数-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类
15、、四环素类等)后的效果大多欠佳，故已成为治疗上的棘手问题，并伴有较高的病死率。,为什么多重耐药菌受到关注？,耐药菌增加的原因,耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播,预防传播 合理应用抗菌药物 有效的诊断和治疗 预防感染,12 遏制医务工作者传播,11 隔离患者,9 严格掌握万古霉素应用指证,1 接种疫苗,2 拔除导管,6 专家会诊,7 治疗感染，而非污染,3 针对性病原治疗,8 治疗感染，而非寄殖,4 控制抗菌药物应用,5 应用当地资料,10 及时停用抗菌药物,预防抗菌药物耐药的12项措施,耐药菌愈演愈烈， 感染预防的价值越来越大！,多重耐药菌与抗菌药物附加损害密切相关,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞
