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1、 天然活性产物的研究与开发 中山大学生科院 中药与海洋药物实验室 参考书目 1. 天然生理活性产物的研究 ， 许东晖编，中山大学自编教材， 2005年 3月 . 2. 天然药物化学 ， 吴立军主编，人民卫生出版社，第 4版。 3. 天然产物化学丛书 系列， 化学工业出版社，共 13册。 参考书目 天然生理活性产物的研究 天然药物化学 参考书目 天然产物化学丛书 系列 第一篇 总论 天然产物的概论 天然产物的生物合成 天然产物的提取分离方法 天然产物生物活性评价基本方法 五章内容 第一章 概论 五节内容 天然活性产物的研究任务 2 国外天然活性产物的发展历史 3 我国天然活性产物的发展历史 4
2、中药现代化的发展趋势 5 天然产物的概念和研究对象 1 生物（植物、动物和菌物等）新陈代谢过程中产生和积累的物质。 天然产物（ natural products） 第一节 天然产物的概念和研究对象 天然产物 微生物 植物 动物 无生理活性 inactive 无效成分 生理活性 active 有效成分 有毒成分 有效部位 天然产物 第一节 天然产物的概念和研究对象 天然产物的研究对象 天然产物中的 活性成分 以及其他可综合利用的化学成分，这些成分除初生代谢产物外，大部分是参与新陈代谢或新陈代谢产物。 第一节 天然产物的概念和研究对象 正确理解成分的划分 生理活性成分并不一定真正代表有效成分 有效
3、成分与无效成分的划分是相对的、发展的 A. 不同类型成分，在不同天然药物中作用不同 B. 原来视为无效成分，可能成为有效成分 C. 过去视为有效成分，被修正、完善 麝香 抗炎成分 麝香酮 多肽 丹参 扩张冠脉 丹参醌 丹参酚酸 D. 加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分 结构优化 构效关系研究 活性筛选 收集样品提取 体外方法 体内方法 分离 结构鉴定 活性跟踪 新药研发 新药研发 新药研发 体内代谢研究 活性筛选 文献古籍、民族、民间、临床名方 天然产物、国外天然药物、老药 粗提物 有活性 无活性 有效部位 有效成分 活性先导化合物 有效部位新药 有效成分新药 活性化合物 活性化合物
4、 代谢产物 新化学药 第一节 新药的发现过程 第一节 天然产物的概念和研究对象 天然生理活性产物是天然药物的先导化学物 迄今临床应用的药用，有三分之一以上源自天然产物。它们直接来自天然产物，或以天然产物的活性成分为先导，进一步发展的衍生物、类似物或全合成物。 高通量筛选系统、组合化学、计算机化学及为完成人体基因图谱而带动的基因药物研究与基因芯片筛选，都推动着新药的研究，但这些都不能代替从天然产物中寻找新的药物。因为，只有从天然产物中，才可找到结构新颖、生物作用独特的生物活性成分以引导新药的研究。 食品 科学 生物 化学 医学 药学 天然活性产物 第一节 天然产物的概念和研究对象 天然活性产物的
5、研究涉及的学科 天然药物 natural medicine 中草药 chinese herbal medicine 本草纲目 ， 1892种 / 本草纲目拾遗 ， 1021种 目前我国药用植物总数， 15000余种 中药 Traditional Chinese Medicine 草药 herbal drug 民族药 Ethnic Medicine 蒙药 Mongolia Medicine 藏药 Tibetan Medicine 苗药 Miao drug 生药 Crude drug 天然活性产物的常见术语 第一节 天然产物的概念和研究对象 第二节 天然活性产物的研究任务 五个方面 1.研究天然活
6、性产物的 化学结构特点 、类型、物理化学性质、提取与分离方法及结构鉴定等，这些都是研究天然活性产物的基本理论和必备的技术。 天然产物化学不止是药用活性成分，还包括食品、化妆品、生物农药、轻工等行业的化学成分，如色素、香料、鞣质、树脂、树胶、甜味剂、油脂等。 如： 红花（ Carthamus tinctorius L.） 花冠为常用中药，鲜花中的红花素可用作食用无毒色素及化妆品的原料，其铁盐或铝盐为媒染剂；红花的种子含丰富的油脂和不饱和脂肪酸，可供食用和工业用；红花幼苗含高营养成分，可作为很好的菜蔬。 第二节 天然活性产物的研究任务 天然产物化学的相关学科 天然产物化学 Chemistry of
7、 natural products 天然药物化学 Chemistry of natural medicine Medicinal chemistry of natural products 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分（以生理活性成分或有效成分为主）。 中药化学 Chemistry of TCM 植物化学 Phytochemistry 临床前新药 剂型和质量标准 药理和毒理作用 有效部位或有效成分 申报临床试验 药剂学和药物分析学 药理学 天然药物化学 &药物化学 第二节 天然活性产物的研究任务 天然药物化学的学科地位 研究基础 第二节 天然活性产物的研究任务 天然药物化学的研
8、究意义 探索中药防治疾病的原理 改进药物剂型，提高临床疗效 控制中药及其制剂的质量 开辟药源，开发新药 化学合成或结构改造 天然产物 食 工 妆 农 药 天然药物 食品保健品 化妆品 轻工产品 生物农药 天然产物的应用领域 第二节 天然活性产物的研究任务 第二节 天然活性产物的研究任务 五个方面 2.研究天然活性产物与物种及系统演化的关系。 各种生物特异的天镣物是其种质（ germplasm）在一定条件下的表达，种质（遗传基因）是内因，是主导，环境条件（内环境和外环境）是外因，是客体，生物的性状（形态学性状、化学性状等）是种质与环境因子综合作用的产物。 如： 蒿属（ Artemisia） 植物
9、在中国有 200余种，但到目前为止仅发现黄花蒿（ Artemisia annua L.） 有高含量的青蒿素（ artemisinin） ;南非产 甜菊属（ Stevia） 植物有百余种，仅 甜叶菊（ Stevia rebaudiana Bertoni） 等 2种富含甜菊苷（ stevioside）。 第二节 天然活性产物的研究任务 五个方面 3.研究天然活性产物的积累与生物生长发育的节律关系 生物的生长发育有阶段性。各器官有不同的生理作用及功能，因而其含有的成分也不同。 种子 富含脂类、糖类、氨基酸及蛋白质等初生代谢产物； 皮部 多含末端产物（ end product）和生理代谢产物如树脂、树
10、胶、草酸钙结晶、挥发油及生物碱类等； 茎叶 多具有功能色素如叶绿素、黄酮类、挥发油等； 衰颓 时则聚积多酚类、结晶类等； 地下 器官则储存大量营养物质如糖类及其衍生物，特别在休眠期最富有。 第二节 天然活性产物的研究任务 五个方面 4.研究天然活性产物与环境生态的关系。 如： 亚洲薄荷（ Mentha asiatica Boriss） 在新疆产于低海拔地区（乌鲁木齐、吐鲁番等地）者的油中不含薄荷醇和薄荷酮，而产于高海拔地区（阿勒泰等地）者的油中含有薄荷醇及薄荷酮（ 9.0%-15.6%）。 蛇床子 (Cnidium monnieri L.Cuss)中的化学成分主要为香豆素，产于中国北方的主要含
11、角型呋喃香豆素如爱得尔庭（ edultin）、异蛇床素 E（ cniforin）、 columbianndin等；产于中国南方的主要含简单香豆素及线型呋喃香豆素类如蛇床子素（ osthol）、花椒毒素 (xanthotoxin)、香柑内酯（ bergapten）等。 天然产物多为次生代谢产物，其形成与积累受基因调控，对环境也有相当的依赖性。研究各类化学成分在不同空间（海拔、经纬度等）的变化及变化规律，对制定天然药用动植物的生产区划和生产基地的选择具有重要意义。 第二节 天然活性产物的研究任务 五个方面 5.研究扩大与寻找新资源的化学途径。 天然产物的资源都是有限的，或者是稀缺的。 如应以某一类
12、成分为目标，在近缘植物中寻找高含量生物资源； 以 天然活性产物为先导化合物 ，结构修饰与改造，供新药筛选； 从植物中寻找一些合成药物的原料和中间体； 研究药材加工和制剂生产中的副产品及废料的综合利用； 对同一植物不同器官的化学成分进行研究以扩大资源的利用。 大体分为以下五个阶段： 1. 国外古代原始的天然活性产物的发现（ 15世纪文艺复兴） 2. 国外近代的药用天然产物的萌芽阶段（ 15 19世纪） 3. 国外现代的天然活性产物的迅速发展时期（ 20世纪） 历史上，来源于植物的药物占据很重要的地位，尤其在药物开发早期，植物药举足轻重，其中在 1970年以前，几乎所有药物都是来于天然产物及其衍生
13、物。 4. 20世纪末期，组合化学等快速发展，天然药物受到冷落。 5. 进入 21世纪，天然药物的研究再次成为国际新宠。 第三节 国外天然活性产物的发展历史 五个阶段 一 .国外古代原始的天然活性产物的发现（ 15世纪文艺复兴） 最早的记载可追溯到公元前 2500元，在 美索不达米亚 出土的数百页黏土板上已有详细记载上千种植物。 凭使用经验，带有巫术、迷信色彩。 古巴比伦人 用楔形文字记载了近千种来源于植物的物质，其中部分物质在今天仍用于咳嗽、感冒、寄生虫感染以及炎症的治疗。 古埃及人 使用睾丸、卵巢、肝、肾上腺和甲状腺等脏器制剂，各种结石、血、尿等作为药物。 古印度 的达凡塔利 (Dhanv
14、antari，公元前 1000年 ),所著经书中对麻风、癫痫、结核病均有叙述，记载有治疟疾草药。 第三节 国外天然活性产物的发展历史 一 .国外古代原始的天然活性产物的发现（ 15世纪文艺复兴） 古希腊 的希波克拉底（ Hippocrates,公元前 460 370）著文集，提倡食物治疗，只有在食疗失败以后才转入药物治疗。脱离巫术和迷信 ,趋于客观。 罗马军队中的希腊医生狄奥斯库莱底斯（ Dioscorides,公元一世纪）编著了较完整的古代药物学，共分 5册，详述了约900种药物疗法，在西方一直到 15世纪还是标准医药参考书。 古罗马 的盖伦（ Claudius Galen,129 199）所著的药物学，包括植物 540种，动物 180种，矿物 100种。收集各地的草药，并开设药铺。 古阿拉伯 的阿维森纳（ Avicena,980 1037） 12岁开始写书 ,尊为医圣 ,著有 医学原理 ，在熟知的药物中增添了几百种新药品。 德国 的科达斯 (Valerius Cordus,1515 1545)，著有药方集。 第三节 国外天然活性产物的发展历史 特点一：以化学成分的发现和分离为主 例如：吗啡（ morphine）是第一个商用纯天然药物，由默克公司（ Merck Inc.）在 1826年开始生产；
