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1、河南城建学院生 物 工 程 系生产实习（三）实习报告专 业： 生物技术姓 名： 符加亮学 号： 112409218指导教师： 屈二军 完成时间： 2012/10/21 河南城建学院生物工程系2012年10月20日一、 实习目的 了解工厂概况，掌握药品生产所用主原料，了解主副产品的化学性质，观摩车间生产路线了解工艺流程原理等。二、 实习内容 本次实习主要分为三大块，一是入厂教育；二是，车间实习； 三 是，专题讲座。入场教育预示着专业实习的开始。我们先是对实习企业进行整体了解： 南阳利欣药业有限公司成立于年月是有位股东出资万元注册的一家现代化制药企业公司注册地址位于河南省南阳市镇平医药工业产业集聚
2、区经过近几年的发展固定资产由原来的多万元增加到目前的多万元 公司目前拥有职工人大中专毕业生及各类专业技术人员人其中高级工程师人工程师人执业药师人公司董事长总经理及其他公司高层管理人员均为本行业从业多年的精英人士具有相关专业的教育和培训背景和丰富的药品生产企业的管理经验 公司现有塑瓶输液软袋输液玻瓶输液粉针剂喷雾剂针剂片剂胶囊等个制剂生产车间和个原料生产车间(合成车间)以及原材料辅料成品等仓库机动力部门等辅助生产设施所有车间全部通过国家GMP认证拥有产品批准文号余个 公司目前生产经营的国家二类新药依安欣有一支稳定的销售队伍在全国余个省市拥有余家二甲以上的医院客户和近家合作良好的商业代理商建立起了
3、以输液产品为龙头以南阳为中心方圆公里的基础输液销售网络公司的其它普药产品也有稳定的客户和销售利润 公司将调整产品结构作为公司长远和高速发展的战略任务加大了新产品开发力度目前公司研发的具有自主知识产权的新药柴胡鼻腔喷雾剂已获得两项国家发明专利市场主流产品的仿制工作也在紧张进行然后该公司对其主产品展开了介绍：公司目前生产经营的国家二类新药依安欣有一支稳定的销售队伍在全国余个省市拥有余家二甲以上的医院客户和近家合作良好的商业代理商建立起了以输液产品为龙头以南阳为中心方圆公里的基础输液销售网络公司的其它普药产品也有稳定的客户和销售利润 公司将调整产品结构作为公司长远和高速发展的战略任务加大了新产品开发
4、力度目前公司研发的具有自主知识产权的新药柴胡鼻腔喷雾剂已获得两项国家发明专利市场主流产品的仿制工作也在紧张进行最后是厂内安全教育： 在实习期间，我们必须多看多问，操作尽量在相关人员指导下进行，并重点强调了个人安全以及厂内所存在的安全隐患。车间实习是本次株洲之行的重头戏。 本人先是在食堂体验劳动，洗去以往校园生活四体不勤的懒意。紧接着我和组员来到企业的监督科研中心中心化验室：化验室分为两部分，理化区和微生物区。理化区以众星拱月的方式布局，中间为办公区，周围环绕着资料室、仪器室（、室）红外室、气瓶室、天平室、留样室、高温室、制水室、清洗室、标化室、通风室等。微生物区分为微生物检验室、培养室和洁净室
5、。中心化验室检验的主要内容有：显微鉴别检验、薄层色谱检验、高效液相色谱检验含量、气相色谱检验含量，还有一些崩解时限检查、微生物限度检查、水分测定、重量差异、溶化性等。常用的药品检验仪器有：电子天平、智能溶出试验仪、智能崩解试验仪、高效液相色谱仪、紫外分光分度计等。随后来到了制剂车间：在这个现代话气息很浓的大楼里，我们先参观了三大公用系统：纯水制取系统、空气净化系统、压缩空气系统纯水制取系统目前随着医药行业的发展,制药用水的水质要求也在逐步提高,传统的制水工艺如离子交换法已远远不能满足其要求,为了适应这一发展的需要,该公司采用的水质净化技术 反渗透膜技术，制取的纯水能够满足本公司制剂的需求。 空
6、气净化系统 药品的优劣直接反映在药效和安全性以外，还表现在药物的稳定性、一致性和实用性上。要想保证药品的质量，除遵照药典等有关法定标准外，在洁净的环境中进行生产是很重要的一方面。在空气净化方面的要求，其室内空气压力、微生物、尘埃和温湿度控制，应以下列项目为目的：减少产品污染，包括来自其它产品生产和贮放时产生的微粒细尘污染。减少微生物的传播。适用于原材料、半成品和产品的贮放压缩空气系统压缩空气过程(生产设备用)：兴风口初效过滤风机段消音段加湿段中效过滤送风段之后本组被分别带入制剂生产洁净区，体验了药品从主材料与辅料混合到包装出厂的过程大致如下图：具体过程如下1、配料 按工艺处方准确配料，例如盐酸
7、地芬尼多片的原辅料为：盐酸地芬尼多、淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、硬脂酸镁；利巴韦林颗粒的原辅料为：利巴韦林、乳糖、蔗糖、乙基香兰素、药用乙醇。2、领料 根据生产指令从库房原辅料、内包材领取各原辅料。3、复合过筛 将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5）后并按要求过筛。4、预混 将原辅料投入多项运动混合机，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。5、配粘合剂 用纯化水跟乙醇进行定量混合、搅拌，时期均匀分散，配成所以浓度。6、湿法制粒 将物料加入湿法混合制粒机，预混至规定时间后，加入规定量粘合剂，搅拌（包括切割）至规定时间，放料1Kg左右，检查颗粒粒度及松紧情况，符合
8、要求后分次放料于洁净容器内。7、湿颗粒整粒 检查筛网规格是否符合要求，将颗粒均匀放入颗粒机内整粒，检查颗粒及松紧情况。随时检查筛网是否有破损。8、干燥 将湿颗粒转入沸腾干燥机中，干燥至规定时间后，颗粒倒入内置洁净塑料袋的洁净容器内，填写盛装单（品名、批号、规格、皮重、操作人、日期），检验合格，移交整粒总混工序。9、整粒 将干燥后的颗粒加入摇晃式颗粒机中，用尼龙筛整粒。10、总混 将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入粘合剂，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。11、压片 颗粒经检验符合要求后，计算应压片重及平均片重控制范围（每片应压片重=规格含量/颗粒含量），根据应压片重的97
9、-103计算平均片重控制范围。压片过程中应检查平均片重、外观、硬度、崩解时限及脆碎度（指素片）。12、配浆、包衣 将检验合格的素片投入包衣机中，包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却后，附上桶笺，转入待包装间待验。 15、泡罩包装 包装之前，设置成型上、下加入温度，设置热封温度；检查同步与泡罩情况，确保良好后，铺好铝箔，使其进入热封模具；检查批号、有效期打印情况，确保打字清晰；随时抽查包装质量，确保无缺粒、无碎片、无粉尘、批号清晰正确；生产过程要根据泡罩效果调节水量、成型热封设定温度。16、外包装 所用外包装材料必须检验合格，计数发放。按照包装规格进
10、行包装，将合格的药板（袋）装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，用PVC热收缩膜热封，装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。成品按批次分别放好并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。观摩过后便开始了我们的具体工作药粒筛选。制剂车间工作结束后我们来到了综合车间本车间主要包括粗产品的加工、粗产品的精制这两道工序。公司负责人向我们介绍了车间一些主要的生产设备、生产工艺流程及原理，并以盐酸地芬尼多为例讲解了其具体的工艺生产。主要生产设备 （1）搪玻璃K500L型反应罐，主要包含的组件有：石棉垫 、夹套（由泡沫包裹，并在外层涂好油漆）、投料口、温度显示仪（通过调节阀门，控制热蒸汽及冰盐水的流
11、量，从而达到控制温度的目的、防爆开关及灯（该公司原料药生产的各个车间的开关及灯采用防爆的方式进行安装，由于生产的辅料很大一部分需要酒精等易燃易爆的化学用品，需要严格要求无火环境；并且工人穿的鞋也要求能防止与地面摩擦产生静电，导致危险的发生）、列管式冷凝器、叠片式冷凝器、进料槽、分水器（例如原辅料反应中含有水、苯两种物质，反应进行到一定程度达到平衡，产物往往有水生产，为了打断这种平衡，使反应趋向于产物生产的方向，可以在苯跟水共沸之后，使其两者进入列管式冷凝器，因为水比苯重，通过分水器，将水分离出，从而可以促进反应向正方向进行，获得大量所需的产物）、排空管（可以排出反应罐里的蒸汽，从而调节罐内的压
12、力）。 搪玻璃K500L型反应罐操作标准：1、加料：开动搅拌，缓慢加入，避免空冷缸加热料和空热缸加冷料，严防骤冷骤热，损坏搪玻璃。 2、加热：要徐徐加压升温，先通入0.1MPa压力的蒸汽，保持15min再缓慢升压，以0.1MPa/min的速度，直至操作压力。 3、冷却：开动搅拌，通入冷却液。 4、出料 。（2）甩干机 能够将物料中的水分大部分甩出，作为下一道工序的产品。（3）抽滤器操作标准：1、垫上干滤布（微湿） 2、垫滤纸两层 3、安上初滤袋2个 4、将活性炭加纯净水，做过滤试验，检验不过活性炭 5、开车，将物料从精致罐放入过滤器开真空，进行正常过滤操作 6、通过视镜观察抽滤运行情况 7、中
13、途取出第一初滤袋动作要轻，不要损坏滤纸。 盐酸地芬尼反应工艺流程为：具体过程如下：烷基化反应：将1，3-溴氯丙烷、六氢吡啶加入到烷基化反应罐中维持在18-35保温反应1小时，加入液碱并通冰盐水，在20-35保温反应2小时；加入饮用水降温至15-17抽入分离罐中，加入盐酸进行酸化，保持物料20以下调节PH=1，静置0.5小时分层，从釜底分离下层的未反应的1，3-溴氯丙烷；加入液碱调节PH=14，搅拌30min，复测PH=14，置10min，上部析出油层，分出下部水层，将油层放料至干燥桶中，把相对于油层重量20经烘烤的无水硫酸钠加入其中干燥，72小时之后用烘烤过得超滤瓶，漏斗将物料减压抽滤，得1-
14、（3-氯丙基）六氢吡啶。格式反应：烘烤格式反应釜到1101.5小时，投镁屑，搅拌，通冰盐水降温至50-60，将引发的四氢呋喃加入反应釜内，釜内温度40左右，迅速投入碘、溴乙烷，物料反应鼓泡并升温至50-60，滴加产物一的四氢呋喃保温2小时，加入二苯甲酮的四氢呋喃保温1小时。水解反应、成盐反应：在水解釜中先放好水、冰块，称好的氯化铵；对反应釜加热常压回收四氢呋喃，最后减压蒸出四氢呋喃至料液粘稠状，放料至水解斧中，放完搅拌15min，静置水解8小时以上；放入离心机甩干，得到碱粗品；在成盐反应罐里加入盐酸与碱粗品，调节PH=1-2得到盐粗品。 最后两天我们来到了废水站，这里集中了工厂中所有污水，可以说是工厂中污染物集中营，但也是这里让污水重新得以净化回归大自然。 专题讲座是实习的升华。本次讲座以溶出度方面为主，会中也探讨了仿制药的相关问题。首先提到，溶出度技术才是“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。 这里所指的溶出度测定是指在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个
