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1、合理应用抗生素,北京世纪坛医院 潘磊,合理应用抗生素,常用抗菌药物的作用特点 合理应用抗生素的原则 抗菌药给药方案的选择,抗菌药物的分类及作用机理,青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素,RNA 合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素 B,DNA 合成抑制,磷霉素,头孢菌素类 头霉素类,大环内酯类 麦迪霉素 红霉素,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,抗菌药物的作用机制,抑制核酸代谢,抑制蛋白质合成,影响胞浆膜的通透性,抑制细菌细胞壁合成,内酰胺类 青霉素类：1作用于球菌，不耐青霉素酶 2耐青霉素酶 3广谱、对绿脓杆菌无活性 4对绿脓杆菌有活性
2、5主要作用于G-杆菌，但对绿 脓、不动杆菌无作用,头孢菌素类： 代 代 代 代 上世纪90年代以后代口服头孢菌素上市：头孢地尼、头孢不烯、头孢他美酯等,头孢菌素各代性质比较,头孢菌素对-内酰胺酶的稳定性： 4代3代2代1代 对肾的毒性： 4代3代2代1代,其他内酰胺类抗生素 1头霉素类：头孢西丁、头孢米诺 2碳青霉烯类 3单环内酰胺类 4氧头孢类 5 内酰胺酶抑制剂,影响内酰胺类的作用 有以下几方面,抗生素的浓度和所用剂量相关 抗生素渗透细胞膜的能力 对内酰胺酶的抵抗力 和靶酶的亲和力,氨基糖苷类 大环内酯类 氟喹诺酮类 林可霉素类 四环素类 糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁 磷霉素 磺胺药,
3、抗生素引起的副作用,过敏反应 对神经系统的反应 对血液系统的反应 对肾功能的影响 对肝功能的损害 对胃肠道反应 药物热,抗菌活性强（包括耐药菌株） 杀菌速度快 良好的药代/药效学特点： 靶组织分布浓度高 持久维持血药浓度高于致病菌MIC 达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值 预防并减少耐药产生,合理应用抗生素的原则,药敏试验的临床意义,高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效 中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效 耐药(R)药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效,抗菌药浓度,大于MIC
4、的时间,MIC,时间,TMIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,常见抗生素应用的错误： 选用无效抗生素 剂量不足或过量 无并发症的病毒性疾病 用药途径不当 细菌产生耐药后继续用原来药物 发生严重毒性或过敏反应仍继续用药 过早停止有效治疗 联合用药选择不当 过分依赖抗生素，忽视外科处理,临床如何选择抗生素,下呼吸道感染,气管支气管炎 社区获得性肺炎 (CAP) 医院获得性肺炎(HAP) 慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD） 其它,CAP的诊断标准, 新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛； 发热； 肺实质体征和(或）湿性啰音 WBC10109/L或4109/
5、L，伴或不伴核左移 胸部X线：片状、斑片状或间质性影 诊断： 任何之一 需除外：TB、肿瘤、非感染性ILD、肺水肿、肺栓塞、PIE、肺 血管炎等 (呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.1999；22：199）,CAP住院患者的细菌学,Woodhead MA, 1998,资料来源于10个国家26个前瞻性研究 (5961 例),CAP抗菌治疗一般原则,肺炎链球菌是最常见病原体，即使常规方法未能发现 病原体者 所有CAP均有可能感染“非典型病原体”。或单独感 染，或作为混合感染病原体之一 由于病原体检测困难，所以在细菌学结果出来前应首 选经验性治疗 根据病情轻重选择适当治疗药物,经验性抗菌药物选药依据
6、,院内或院外感染，最可能的致病菌 本地区及所在医院细菌的耐药性动态 所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效 抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度 是否已用过抗菌药物，无效的原因 是否存在免疫功能低下 有无肝、肾功能减退 是否危重病人,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布,MIC (ug/ml),*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MI
7、C128 ug/ml),I,S,R,N=410,耐药率（%）,门诊 CDC IDSA CIDS/CTS ATS 大环类(强力) 大环类 原健康者：大环类 原健康者：大环类 多西环素 多西环素 有合并症： 有合并症： b-内酰胺类 单用FQ a. COPD抗生素/激素(-) b-内酰胺类大环/多西 大环类 单用FQ b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸)喹喏酮类 b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS 大环类 c.吸入 阿莫西林/克拉维酸大环类,几个指南经验性治疗推荐方案的比较,住院 CDC IDSA CIDS/CTS ATS 普通病房 b-内酰胺类 b-内酰胺类 IIIV代先锋大环类 有合并症
8、： 大环类 大环类 b-内酰胺类+大环类 单用新FQ 单用新FQ 单用新FQ 单用新FQ 无合并症： 阿奇IV或FQ ICU： b-内酰胺类 b-内酰胺类 b-内酰胺类大环类 无绿脓危险 大环类/FQ 大环类/FQ b-内酰胺类+大环类 单用新FQ 有绿脓危险 b-内酰胺类 FQ/AG+AZ/FQ,几个指南经验性治疗推荐方案的比较,27,HAP定义,Hospital-acquired pneumonia (HAP) 入院48 h 发生的肺炎 Ventilator-associated pneumonia (VAP) 气管插管后4896小时发生的肺炎 Healthcare-associated
9、pneumonia (HCAP) 下列任何病人发生的肺炎 过去的90天内住院于急性病院2 d 居住于养老院 过去的30天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理 进行门诊血液透析,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性有很大关系： 早发性的HAP 定义为患者入院后48小时-5天内发生的肺炎 通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起 迟发性的HAP 定义为患者入院后5天或5天以上发生的肺炎 则多由耐多药的病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率,US-HAP Guidelines
10、 2005,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,选择初始适当治疗应考虑的因素*,患者资料： 有无危险因素 严重程度 HAP或VAP发生时间（住院时间） 既往抗生素使用 区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学* 正确的抗生素剂量和疗程 获取最佳疗效的给药间隔 应用可穿透感染部位的制剂 联合治疗的必要性 预期的临床转归,* Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648650 * Schentag
11、JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273,与HAP病原学相关的危险因素,金葡菌：昏迷、头颅创伤、近期流感病毒感染、糖尿病、肾衰竭 铜绿假单胞菌：长住ICU、皮质激素、既往抗生素治疗、结构性肺病、粒缺、晚期AIDS 军团菌：激素、地方性或流行性因素 厌氧菌：腹部手术、可见的吸入,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5 days)HAP 或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,HAP初始经验性抗
12、菌药物治疗的流程图,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,HAP无MDR危险因素者初始经验治疗,可能病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 革兰阴性肠杆菌 （抗菌药物敏感) 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌,推荐抗菌药物 头孢曲松 或 左氧氟沙星,莫西沙星, 或环丙沙星 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,可能病原体 铜绿假单孢菌 ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌属 MRSA 嗜肺军团菌,治疗 抗假单孢菌
13、活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或 抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或 哌拉西林-他唑巴坦 环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷 利奈唑烷 或 万古霉素 新喹诺酮或新大环内酯,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,HAP有MDR危险因素者初始经验治疗,血流感染,菌血症（bacteremia） 细菌短暂入血，无毒血症 毒血症（toxemia） 细菌毒素所致，全身症状 败血症（septicemia） 细菌入血大量繁殖，毒血症表现 脓毒血症（pyemia） 败血症伴多发脓肿，病程较长者 败血症和菌血症均称之为血流感染,血流感
14、染,血流感染是第13位引起死亡的原因 血流感染的死亡率为78%（过去20年） 美国医院血流感染的发病率为25000/年 ICU血流感染的影响 死亡率为35%，延长住院天数24天，每治疗1例患者需要支付医疗费用40000美元 Monthly Vital Statistics Report 1995;43:5-7. Pittet D. Prevention 271:1598-1601.,病原学,细菌 需氧菌 90% 厌氧菌 5-7% 真菌 1-2% 院内外感染病原不同,Microbiology,SCOPE,1995-2001,N=23,655,医院内病原菌 金葡菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其它肠
15、杆菌科 铜绿等假单胞 肠球菌属 不动杆菌属 窄食单胞菌 黄杆菌属 脆弱拟杆菌 白念珠菌等真菌,医院外病原菌 肺炎球菌等 大肠埃希菌 金葡菌、CNS 草绿色链球菌 沙门菌属 流感嗜血杆菌 肠球菌属 厌氧菌 真菌（较院内明显少见）,血流感染病原菌变迁,八十年代中、后期以来葡萄球菌败血症增多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌） 近年来肠球菌感染增多 真菌败血症增多，90年代院内感染占第4位，发生率为8%，为80年代的2-4倍,发病及诱因,静脉导管留置 医院耐药葡萄球菌感染重要因素（MRS） 导尿管留置 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌 机械通气 假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等GNB 静脉输液等 肾上腺皮质激素 真菌败血症 广谱抗生素,血流感染的诊断,临床毒血症表现 畏寒、寒战、发热及毒血症状 诱因或原发灶的存在可辅助诊断 病原菌种类需血培养证实 尽早留取血标本、投予抗菌药前即应留取，连续3次，每次至少10ml（30ml），间隔1h，疑有厌氧菌、真菌送特殊有关培养,血流感染的预后,细菌种类：肺球、溶链病死率较低，肠球菌高（15-35%） 肠杆菌科（除大肠杆菌外）较高、不动杆菌、绿脓、其他假单胞、MRSA可达30-45%或更高的病
