新型抗抑郁药特点比较(米氮平专业版)

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1、新型抗抑郁药物特点比较,谢建文 广东省佛山市第三人民医院,交流内容,1、抗抑郁药物的分类和特点 2、NaSSA类药物（米氮平）的药理特点及临床应用 3、难治性抑郁的抗抑郁药物的联合应用的机制 4、临床用药建议,MAOI,抗抑郁药的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性 抗抑郁药,选择性5-羟色胺 重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及 5-羟色胺 重吸收抑制剂,单胺氧化酶 抑制剂,去甲肾上腺素及特 异性5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,传统抗抑郁药 新型抗抑郁药 Classical antidepressants newer antidepressants,S

2、NRI DNRI,何谓新型抗抑郁药？ Classical antidepressants -newer antidepressants,80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。 1、疗效与传统的抗抑郁药相当。 2、安全，无心脏毒性，过量不要命。 3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。 4、每天服一次，无须调整剂量。,无论新的,传统的抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但其结果均影响着NE和(或)5-HT。,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631,抗

3、抑郁药-哪一种最新?,至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药.,.,至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁药是 Cipralex(Escitalopram), 2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市) Super-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors 超选择(SSSRI),至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是 Duloxetine(SNRI),抗抑郁药有何新进展? -近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物,抗抑郁药的分类(按作用机制分),8大类/24种,单作用,双作用 非5HT+NE,双作用 5

4、HT+NE,作用机制,正常情况,MAOI,MAOI,抑郁状态,为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症 可能机制：NE最终通过5HT起作用,5HT和去NE是相互作用的，但NE可能最终通过5-TH起作用.也许能够解释为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症。,三环抗抑郁药 如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪,1,M,H1,低血压,口干 便秘,肥胖 嗜睡,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-TH再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE) 而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的。 也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT

5、的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。,SSRI 氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明,胃肠 道 不适,5-HT2a 性功能障碍 5-HT2c 激越、消瘦,5-HT1a 抗抑郁 抗焦虑,对5-TH受体亚型无选择性,阻断5-HT的重摄取有选择性,（ SNRI）万拉法新-选择性NA和5-HT重吸收抑制剂 （75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）,NaSSA 米氮平,Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants NE(NA)能和特异性5-HT能抗抑郁剂,NaSSA米氮平,2-异

6、调受体,囊泡,2-自调受体,1-肾上腺素受体,Pinder RM, 1997 Den Boer Th., 1996,。,抗抑郁 抗焦虑,无性功能障 碍和激越,无胃肠 道 不适,H1, 5-HT2c,肥胖 嗜睡,拮抗2异调 受体，增加 5-HT的释放,拮抗2自调 受体促进中 枢NA释放,NE,5TH,米氮平,O,米氮平对H1受体有很强的阻断作用,抗抑郁药的一个有争议话题,单选择，还是多选择？,多选择 是进步，还是倒退？,多机制= 多副作用,多治疗机制 =提高疗效,单选择机制 =少副作用,抗抑郁药起效时间,(neurotranmitter),抑郁症的单胺受体假说,正常状态,单胺神经 递质损耗,单胺

7、神经递质减少后突 触后受体非正常上调 Postsynaptic receptors to abnormally up-regulate,当缺乏单胺神经递 质时受体数量上调,有人预测5-TH1D是 将来抗抑郁药快速起效的突破口,5-TH1D是突触前的自身受体，给予SSRI后，立即有生化作用，但5-TH1D因5-TH浓度升高被激活，反为会降低了5-TH的合成和释放，神经传导无法激活。如果给予5-TH1D佶抗剂，使在增高5-TH浓度同时不影响神经传导激活，可以使抗抑郁药快速起效。 根据17thECNP报道,西方目前已经有5-TH1D佶抗剂在实验研究，如GR127935，AR-A000002等。(但是

8、在18ECNP却未看到新的进展),5-HT1D是5-HT合成 和释放的掌门人,抗抑郁药的临床选择,1、传统药物，三环类 2、SSRI 3、SNRI 4、NASSA（米氮平）,为省钱应用 三环类药物,药物经济学研究显示,抗抑郁药物在抑郁症患者的全部花费中仅占10%. 如果在这其中的10%中用TCA去省钱属于不明智节约.因为如TCA的副作用可能带来更大的消费,甚至死亡.,资料来源-法国Pharmacia & Upjohn公司研究资料,不明智的节约,三环类与新型抗抑郁药物的 治病费用对照,新型抗抑郁药物 三环类药物 直接费用 大 小 间接费用 小 大 无形费用 小 大,综合费用，不一定新型抗抑郁药较

9、高,NICE的药物经济效价比分析,(P296/358) Current pharmacoeconomic evidence suggests that SSRIs are more costeffective than TCAs for the first-line treatment of major depression. 重症抑郁的一线治疗,SSRI比TCA更有效价比.,SSRI的选择性比较(5-TH/NE) （不同资料的数据和排名略有差异）,1、西酞普兰86/0.025=3500 2、舍曲林341/0.024=1400 3、氟伏沙明45/0.077=580 4、帕罗西汀800/2.5=

10、318 5、氟西汀210/0.41=300,由此可见,西酞普兰之所以选择性很高,并不是对5-TH再摄取的作用能力强,而是由于对NE的再摄取阻断作用弱,5-TH再摄取的抑制能力比较 （不同资料的数据和排名略有差异）,1、帕罗西汀800 2、舍曲林341 3、氟西汀120 4、西酞普兰86 5、氟伏沙明45,NE的再摄取的抑制能比较,1、帕罗西汀2.5 2、氟西汀0.41 3、舍曲林0.24 4、氟伏沙明0.077 5、西酞普兰0.025,强烈的5HT再摄取阻断作用 机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在48-78%。 约10-30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。,特别提示

11、,抗抑郁药的平均应答率67%,安慰剂的平均应答率33%,安慰剂巩固治疗阶段 的继续平均应答率50%,抗抑郁剂巩固治疗阶段 的继续平均应答率90%,不同的5-TH载体的多态现象造成患者对SSRI的应答各不相同，这些与遗传关联 （Whale et al 5-TH transporter promoter genotype may influence the prolactin response to clomipramine. Psychopharmacology 2000,150:120-122)。,抑郁和抗抑郁的真相可能 远比目前了解的复杂得多,临床研究显示,药理学参数尽管不能完全 等同于临床

12、疗效，但大体上可以反映疗效。,SSRI的优点-缺点,1、对5-HT高选择性，副作用少-疗效单一。 2、对5-HT受体亚型无选择性，尤其是5-TH2a 2c, 5HT3等 亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。 3、某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。 4、某些SSRI对P450酶影响，存在药物相互作用。,氟西汀镇静和抗焦虑 作用较差与5-HT2C有关,阻断5-HT2C 抗焦虑,睡眠 兴奋5-HT2C 焦虑不安,失眠,激越,SSRI对M受体的阻断影响,1、帕罗西汀0.93 2、舍曲林0.16 3、氟西汀0.05

13、0 4、西酞普兰0.045 5、氟伏沙明0.0042 阿米替林5.6 米氮平0.15,SSRI致射精延时问题值得注意 （帕罗西丁临床印象，仅供参考）,个案1、抑郁患者，（原）3分钟左右10分钟（用药后） 个案2、抑郁患者，5分钟左右15-20分钟 个案3、强迫症患者，15-20分钟左右45-80分钟 临床初步观察： 1、短期用药发生率约1/4，长期约1/10。 2、影响较明显者在延长3-4倍时间左右。 3、有人喜欢有人愁。 4、部分患者在巩固和维持治疗阶段会影响依从性。,SSRI与ED,抑制一氧 化氮合成酶,一氧化氮 合成减少,ED,药物相互作用比较,高 (150%),中-低 （20%-150

14、%）,低-极小 (20%),由CYP酶代谢的药物,特别提示 氟西汀、帕罗西汀 不要与TCA联用,氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，和TCA联用可使TCA血药水平升高100300而出现TCA中毒。,氟西汀帕罗西汀 TCA TCA血浓度 ，中毒,36岁男性，数年抑郁发作史，曾对TCA，SSRI起反应，但疗效均欠佳。本次发作患者由于担心失去工作，希望尽快好转。 处方为：阿米替林150毫克/日，氟西汀40毫克/日。 几周后，发现病人意外死亡。解剖后发现体内阿米替林浓度达到中毒水平，认定是自杀。实际上是氟西汀阻断了阿米替林在CYP2D6的代谢，使150毫克变成了900毫克日剂量，这在几乎所有病人中都会

15、造成中毒。如果病人是过量服药的话，胃内液体的阿米替林与去甲阿米替林的比值最高，血液中次之，深层组织最低。但病人这三种组织标本中比值一样。说明病人根本不是死于自杀。 因为帕罗西汀也抑制CYP2D6的代谢,所以要特别注意。,药物相互作用死亡个案例 周东丰报告,NICE评价-万拉法辛的双作用至三作用比SSRI的单作用对于难治性抑郁的患者是更有利.,8.3.3 Venlafaxine for treatment-resistant depression 8.3.3.1 Introduction At the standard dose of 75 mg, venlafaxine is an SSRI. At doses of 150 mg/day and above it also inhibits the reuptake of noradrenaline and, to a Management of depression to a lesser extent, dopamine. This progression from single to do