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1、第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析,药物分析课件,基本要求,掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点。 熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。 了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。,基本内容,一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质与检查 四、含量测定 五、体内药物分析,（一）基本结构：苯乙胺或儿茶酚胺类,第一节 结构与性质,盐酸克仑特罗,代表药物,（二）化学性质,（1）弱碱性：具有脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮。,（2）酚羟基特性：具有邻苯二酚或苯酚结构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。,（3）光学活性：本类药物大多具手性碳原子，具有旋光性。,（4
2、）芳伯氨基特性,第二节 鉴别试验,一、与三氯化铁反应,具有酚羟基的本类药物,高铁离子价有多高？,第二节 鉴别试验,二、与甲醛-硫酸反应,具有酚羟基的本类药物,请看具体例子,第二节 鉴别试验,一、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应,第二节 鉴别试验,三、氧化反应,酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色,书上说的是还原性反应,四、双缩脲反应,是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于 盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱鉴别：,乙醚，醚层(紫红色)水层(蓝色),盐酸麻黄碱,第二节 鉴别试验,五、与亚硝基铁氰化钠的反应,脂肪族伯胺的专属反应（Rimini反应）,第二节 鉴别试验,六、UV和IR,一、酮体检查,第
3、三节 特殊杂质与检查,杂质来源 原料残存 检查方法 含量测定法（UV法）,一、酮体检查,生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。 降解产物,肾上腺素红,多聚体,三、Detection of specific impurities,通过UV光谱检测,检查原理：利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,例如：肾上腺素本项检查 配2.0mg/ml =310nm A0.05 盐酸去氧肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.02 盐酸异丙肾上腺素 配2.0mg/ml =310nm A0.15
4、,紫外分光光度法检查酮体的条件及要求,例 中国药典（2010年版）规定肾上腺素中检查酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液（92000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波长处测定，吸光度不得过0.05，已知酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453，肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中酮体的限量。,光学纯度检查,光学纯度检查：,手性碳原子,高低浓度对比法: 1mg/ml,2g/ml,单个杂质峰面积不得大 于对照溶液主峰面积 （0.2%)；各杂质峰面 积的和不得大于对照溶 液主峰面积的2.5倍（0.5%).,1.肾上腺素采用HPLC法。,有关物质检查,2.盐酸苯乙双胍中有关双胍的检
5、查PC法 样品制备：本品甲醇溶解即得 展开：7.550 cm，EtOAc-ethanol-water (6:3:1) 显色：10铁氰化钾10亚硝基铁氰化钠 10NaOH 检测：剪下显色斑点后甲醇萃取用UV法测定,一、非水溶液滴定法 利用本类药物分子中的芳伯氨基和侧链脂烃胺的碱性，在冰醋酸溶液中，用高氯酸液的滴定，以结晶紫为指示剂，也可用电位法指示终点。,第四节 含量测定,非水溶液滴定法(弱碱性),为什么要应用非水滴定法？ 这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb 10，均可以被冰
6、醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。,(一) 基本原理,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,(二) 一般方法,供试品,+,冰醋酸,以消耗标准液8ml计算,(三）讨论,Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂 Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂 Kb 10-12 选醋酐作溶剂, 适用范围 Kb10-8的有机碱盐。, HA不同，对滴定反应的影响也不同。, 盐的滴定,置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（
7、HA）。,HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3,在HAc中酸强度不相同。 HClO4HBrH2SO4 HClHNO3其它弱酸,在水中酸强度相等,a. 氢卤酸盐的测定,排除方法：,加入过量的HgAc2/HAc溶液,氢卤酸HAc中酸性较强，对滴定有影响。,b. 硫酸盐的测定，如硫酸特布他林。 直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。,c. 硝酸盐的测定, HNO3在冰HAc中为弱酸，不影响滴定突跃。 HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。,d. 磷酸盐及有机酸盐的测定,磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。,最常用的指示剂是 结晶紫 Cryst
8、al Violet（CV）,紫 蓝 蓝绿 黄绿 黄 （碱性区）（酸性区） 终点的颜色应用电位法校准。, 终点指示方法, 注意事项,a. 水分的影响及排除,(CH3CO)2O + H2O 2CH3COOH,b. 标准溶液的稳定性,二、溴量法,重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素原料药,基本原理：,基本操作：供试品精密称定加水溶解后精密加溴滴定液盐酸放置并振摇加碘化钾振摇用Na2S2O3滴定至近终点加淀粉指示液继续滴定至蓝色消失。,游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失 不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2为宜。 平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。,三、亚硝酸钠法,盐酸克伦特罗，
9、芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示终点,四、紫外分光光度法： 苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收，Chp2015采用这种方法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺注射液。 比色法： 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显色，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2015采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异丙肾上腺素。,四、Assay,四、UV和比色法,五、 HPLC,瘦肉精,六、 体内药物分析(GC-MS),动物组织中的盐酸克伦罗特残留的测定 盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。 克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它-兴奋剂相比，它的生物利
10、用度高，以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒。 又称“瘦肉精” 应用GC-MS法进行测定。（衍生化）,练习与思考,A型题,1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚 2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚 3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.酮体 E. 苯甲酸,4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,5、亚
11、硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE） A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,6、亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C） A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE） A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（ ）。 A.增加K的浓度，以加快反应速率 B.形成NaB
12、r以防止重氮盐分解 C.使滴定终点的指示更明显 D.利用生成的Br2的颜色指示终点 E.能生成大量的NO，从而加快反应速率,9.中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是（ ）。 A.05 B.510 C.010 D.1020 E.1030,10. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体,B型题,A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因 2. 肾上腺素 3. 盐酸普鲁卡因 4对乙酰氨基酚,A,B,E,D,A。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 盐酸去氧肾上腺素 6. 肾上腺素注射液 7. 盐酸普鲁卡因 8对乙酰氨基酚,A,D,C,B,A.对氨基酚 B.对氨基苯甲酸 C.酮体 D.间氨基酚 E.肾上腺酮 1中国药典规定对乙酰氨基酚中需检查的特殊杂质是（ ）。 2中国药典规定盐酸普鲁卡因注射液中需检查的特殊杂质是（ ）。 3中国药典规定盐酸去氧肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。 4中国药典规定盐酸异丙肾上腺素需检查的特殊杂质是（ ）。,
