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1、益生菌作用机制,一个值得不断研究的课题,益生菌作用机制三个角度,（益生菌-细胞） 恢复肠道正常通透性 刺激粘液产生 促进粘膜再生,（益生菌-细菌） 竞争营养和定植位点 产生抗微生物物质,（益生菌-免疫） 刺激或增强 IgA的产生 NK-cell 的活性 白细胞的吞噬活性 T细胞和B细胞的增殖活性 细胞因子的产生,增强肠道粘膜屏障功能和定植抗力,阻止病原菌的黏附和定植,增强肠道粘膜和系统的免疫反应,有效对抗病原体，调节肠道菌群平衡，维护肠道粘膜屏障功能,益生菌与细菌的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原 菌定植,能量 供应,释放 防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激
2、发和维持 肠相关淋巴组织,淋巴滤泡,细菌脂多糖 鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 厌氧菌和需氧菌 腔菌群和膜菌群 糖分解细菌和蛋白分解细菌 细菌之间的生存竞争拮抗,腔菌群和膜菌群组成的生态系统,膜菌群：专性厌氧菌 双歧杆菌、乳杆菌等 免疫原性低或无,腔菌群深层：兼性厌氧菌 类杆菌、消化链球菌等,腔菌群浅层：需氧菌 肠球菌与大肠杆菌等,肠道内优势菌为专
3、性厌氧菌， 约占肠道细菌总数的99%,营养竞争与定植拮抗,病原菌,益生菌,1.抑制致病菌黏附于肠上皮,2.抑制不耐酸的肠道致病菌生长,4.竞争营养物质,3.激活免疫系统，提高抗感染能力,5.维持粘膜屏障完整性,2,5,益生菌产生细菌素的作用,1、益生菌产生细菌素作为定植蛋白，产生定植抗力，与病原菌进行占位竞争并抑制病原菌定植 2、细菌素可直接抑制或杀灭病原菌 3、细菌素作为信号蛋白，向肠道菌群和免疫系统传递信息,1,3,2,Alleson Dobson,American society for Microbiology,2012,益生菌抑制病原菌生长,大肠杆菌,鼠伤寒沙门菌,金黄色葡萄球菌,蜡
4、样芽孢杆菌,对照组（没有益生菌）,嗜酸乳杆菌LA5,鼠李糖乳杆菌LC705,乳酸杆菌亚种LC01,双歧杆菌BB12,费氏丙酸杆菌谢氏亚种,益生菌与肠上皮细胞的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原 菌定植,能量 供应,释放 防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激发和维持 肠相关淋巴组织,淋巴滤泡,细菌脂多糖 鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24)
5、. http:/ 共生菌通过促进纤维素和营养物质的消化，从而提供能量和物质（短链脂肪酸、多种酶，多种维生素等） 促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能 调节和预防上皮细胞凋亡 减少活性氧自由基产生 益生菌免疫调节,肠道菌群紊乱导致内毒素移位是细菌易位的前奏,内毒素（endotoxin)移位,细菌(bacterial)易位,细菌感染及全身炎症反应,严重程度,普遍程度,肠道菌群紊乱， G-杆菌过度繁殖,肝脏功能异常,Gut 2005;54:556563 王兴鹏，肠道屏障功能障碍基础与临床 .,激活Kupffer细胞释放炎症介质，肠
6、道屏障功能受损,肠道粘膜通透性,肠屏障功能,益生菌：维护肠道生态平衡，避免内毒素移位,肠上皮细胞阻止细菌易位机制,肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长 黏液、IgA和胆汁的附着作用 上皮细胞完整性和紧密连接 T细胞和巨噬细胞的免疫应答效应,细菌与肠道免疫系统的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原 菌定植,能量 供应,释放 防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激发和维持 肠相关淋巴组织,淋巴滤泡,细菌脂多糖 鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff. Gut heal
7、th: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 与树突状细胞相互作用，影响T细胞分化为Th1，Th2或Treg， 分泌神经递质分子,调节痛觉受体的表达,影响肠道运动和痛觉感受 增加sIgA,益生菌调节信号转导途径,调整多种信号途径： NFkB （核转录因子kB） MAPK （分裂原活化蛋白激酶） Akt/PI3K （磷酸肌醇3激酶） PPARr （过氧化物酶体增殖 与活化受体r）,NF-B 活化途径,NF-B活化涉及以下六步： IB分子抑制剂磷酸化 IB分子抑制剂泛素化 IB分子抑制剂被蛋白酶体 (VSL
8、#3）降解 NF-B的活化形式易位到细胞核 NF-B在核内与促炎性基因定向 结合 促炎性基因产物生成，如：MCP-1, IL-8,Elaine O Petrof. Probiotics and Gastrointestinal Disease: Clinical Evidence and Basic Science. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chen. 2009, 8(3):260-269.,益生菌抑制NF-B激活的途径,益生菌抑制NF-B激活：通过阻断IB泛素化途径,Ravi Mangal Patel, Patricia W Lin. Devel
9、opmental biology of gut-probitic Interaction. Gut Microbes. 2010, 1(3):186-195.,益生菌介导的固有免疫调节,益生菌介导的固有免疫调节,Michael H Hsieh，James Versalovic. THE HUMAN MICROBIOME AND PROBIOTICS: IMPLICATIONS FOR PEDIATRICS. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.2008, 38(10):309-327,益生菌作用机制总结,细菌毒素增加水分分泌,细菌破坏肠粘膜上皮细胞间紧
10、密连接侵犯肠粘膜,抗生素破坏肠道正常菌群,病毒感染破坏成熟肠上皮细胞,双糖酶减少导致渗透性腹泻,炎症,IgA抗体减少,益生菌对有害菌的作用 1、抗毒素作用 a.分泌糖蛋白拮抗艰难梭菌A/B肠毒素 b.分泌蛋白磷酸酶拮抗大肠埃希菌脂多糖 2、抗菌活性 a.营养竞争和占位保护阻止有害菌黏附和定植 b. 分泌枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短杆菌肽等细菌素抑制有害菌，减少细菌对肠上皮细胞的攻击,益生菌对肠上皮细胞的保护 3.产生短链脂肪酸，降低肠道PH值，恢复正常肠功能 4.保护肠上皮细胞间紧密连接，维护肠道粘膜屏障完整性 5.促进消化吸收 a. 产生多种维生素（Vit B,VitK等） b.产生蛋白酶（特别是碱性蛋白酶）、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶、-半乳糖酶等促进消化,益生菌粘膜抗炎作用效应 6.促进sIgA分泌增加，增强肠道免疫屏障 7.作用于多个细胞信号，激活和维护肠道免疫平衡，促进巨噬细胞增殖活化，调节炎症介质的合成,Thank You !,
