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1、蒽环类药物心脏毒性防治指南,目 录,（一）前言 （二）蒽环类药物心脏毒性的特征 （三）蒽环类药物心脏毒性的机理 （四）蒽环类药物心脏毒性的诊断 （五）蒽环类药物心脏毒性的监测 （六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 （七）小结,（一）前 言,蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物,柔红霉素（DNR） 去甲氧柔
2、红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素,蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤 的基石类药物！,急性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 卵巢癌 ,（二）蒽环类药物心脏毒性的特征,蒽环类药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,在给药后的几小时或几天内发生， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心衰,在化疗的1年内发生， 表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰,在化疗后数年
3、发生， 可表现心衰、心肌病及心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,蒽环类药物剂量换算表,Semin Oncol 2001; 28 (4 Suppl12):2-7.,蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关 低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性 蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时
4、就有可能出现,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性,蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。 大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。,N Engl J Med 1991;324(12):808-815.,J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.,蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类
5、药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,（三）蒽环类药物心脏毒性的机理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,心脏是人体最大的耗能器
6、官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。 心脏更易受蒽环类药物的损伤。,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,蒽环类药物心脏毒性诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检查,预防或减少,治疗,1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类） 2、肌钙蛋白：特异性较高，能监
7、测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 （3类） 、,1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）,1、对症处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻滞 剂（1类） 3、心脏保护剂（3类）,（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断,药物心脏毒性的
8、定义,指具有下面的一项或多项： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功 能降低或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者 都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症状 或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症 状或体征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221.,诊 断,可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。 现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTC
9、AE 4.0）进行心脏毒性分级的评定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120.,Annals of Oncology2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分级,美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ： 级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心 悸，即心功能代偿期。 级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心 悸、呼吸困难或心绞痛，亦称度或轻度心衰。 级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上 述症状，亦称度或中度心衰。 级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加
10、重，亦称度或重度心衰。,心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）,心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类 药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。 蒽环心脏毒性病理学改变： 光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化， (局限广泛）心肌细胞肌浆网扩张。 电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维 溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿 断裂, 心肌细胞空泡化。,心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,（五）蒽环类药物心脏毒性的监测,蒽环类药物心脏毒性监测方法,Annals of Oncology 2009; 20: 816827
11、.,左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）,常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。 然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。 因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。,Am J Clin Pathol 2008;130:688-695,cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,生化标记物,BNP ( 脑钠肽
12、)： 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。,J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化标记物,血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险： TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月； BNP：化疗结束时、结束后72h，C。,Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282,化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南,The Effect of D
13、exrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia,The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.,cTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤。,（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理,预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性 减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物,保护心肌的策略,蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）,聚乙二醇脂
14、质体药物传输系统（PLD）,天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）,每周低剂量及延长持续滴注时间,钙离子拮抗剂（如维拉帕米）,血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）,右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性,蒽环类药物心脏毒性预防 （高危患者）,有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄65岁成人、非-美洲后裔、女性、21三体综合征患者等，蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要。,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,Cardioprotective interventions for cancer p
15、atients receiving anthracyclines. Meta-analysis,8 个心脏保护药物的随机对照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine
16、( 1 study; 28 pts ) Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917,除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。 1999年、20
