《课件：kras野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课件：kras野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨(王志强)（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,KRAS野生型的转移性结直肠癌 一线治疗探讨,中山大学肿瘤防治中心内科 王志强,概要,病例介绍：KRAS野生型的转移性结直肠癌患者 贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据 KRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么？ 正在进行的临床研究 存在问题,病例（一）,患者男性，52岁 2005-11-20行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌级，分期：pT4N2M0 IIIB期 患者术后接受XELOX方案辅助化疗 8 程，此后定期随访,病例（一）,2009-5-7 疾病进展，CT发现多发肝转移，1.2-6.0cm，无肝外转移。PS=1，实验室检查基本正常。KRAS野生型,Figure modified fro
2、m Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009,转移性结直肠癌的一线治疗,初始可切除,根治性手术,围手术期化疗+手术,潜在可切除,争取根治性手术,化疗靶向治疗,不可切除,延长生存 提高生活质量,化疗靶向治疗,患者评估,治疗目标,治疗策略,转移性结直肠癌治疗策略,病例一：结直肠癌仅有肝转移,各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况,Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10,结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况,Paul Brousse Hospital ：710 patients (Apr 1988Dec 2003),Updated fro
3、m: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,可切除: n=535 初始不可切除: n= 205,92%,49%,31%,67%,p0.0001,90%,30%,46%,18%,Time (years),20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Survival (%),0,结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期,70% of population included,Time (months),0,12,24,36,48,60,72,20,40,60,80,100,OS (%),Landmark,No liver re
4、section,Liver resection,0,Error bars represent 95% CIs,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:36773683,新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率 密切相关,未经选择的有不可切除转移的患者（II期及III期研究） (实线) (r=0.74; p0.001),经选择的仅有不可切除的肝转移的患者 (r=0.96; p=0.002),未经选择的有不可切除转移的患者（III期研究） (虚线) (r=0.67; p=0.024),Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311
5、1319,缓解率,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,切除率,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,一线治疗方案的选择,1. FOLFOX/XELOX+ 贝伐珠单抗 2. FOLFIRI/XELIRI+ 贝伐珠单抗 3. FOLFOX + 西妥昔单抗 4. XELOX + 西妥昔单抗 FOLFIRI/XELIRI + 西妥昔单抗 FOLFOXILI,贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据,NO16966研究中，贝伐单抗并未提高化疗有效率,NO16966 response rates,NO16966研究亚组分析表明，贝伐单抗并未显著提高肝转移瘤切除率,6.3,4.9,Patients (
6、%),20 15 10 5 0,p=NS,11.5,12.3,p=NS,R0 resection rates in LLD,R0 resection rates in ITT,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15):Abstract No. 4022,p0.0001,p=0.0027,p=0.015,40,50,34,57,57,59,KRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化疗的有效率,Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. A
7、SCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除率的比较,Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008,FOLFOX + ERBITUX,FOLFOX,FOLFIRI + ERBITUX,FOLFIRI,FOLFOX/XELOX + bevaciz
8、umab,FOLFOX/XELOX,NO16966 LLD,CRYSTAL LLD,OPUS KRAS wt,0,2,4,6,8,10,12,14,p=NS,Patients (%),9.8,4.1,9.8,4.5,12.3,11.6,CELIM临床试验-设计,Adjuvant therapy for 6 cycles (same schedule as pre-operatively),R,Patients with technically unresectable/ 5 liver metastases without extrahepatic disease,ERBITUX + FOLF
9、OX (n=54),8 cycles (4 months),Technically resectable,Primary endpoint: Response rate,4 further treatment cycles,RESECTION,ERBITUX + FOLFIRI (n=54),Technically unresectable,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,CELIM临床试验-有效率,Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resecti
10、on,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,CELIM临床试验的切除率,Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847,三药方案的有效率和切除率,FOLFIRI,FOLFOXIRI,Response rate,R0 resection rate (liver-limited disease),FOLFIRI,FOLFOXIRI,Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676,Patients (%),Patients (%),GONO study,p
11、0.0001,p=0.017,34.0,60.0,12.0,36.0,病例二：不可切除的转移性结直肠癌,一线治疗方案的选择,1. FOLFOX/XELOX+ 贝伐珠单抗 2. FOLFIRI/XELIRI+ 贝伐珠单抗 3. FOLFOX + 西妥昔单抗 4. XELOX + 西妥昔单抗 FOLFIRI/XELIRI + 西妥昔单抗,贝伐珠单抗在III期随机试验中的疗效,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 20
12、10,NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果,Welch, et al. Ann Oncol 2009,结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009,贝伐珠单抗 + FOLFIRI,30 25 20 15 10 5 0,中位 OS (月),总体,n=1,914,贝伐珠单抗 + FOLFOX,贝伐珠单抗 + CAPOX,22.7,22.9,23.7,22.9,25.9,24.4,23.0,23.6,Fir
13、st-BEAT1 BRiTE2,n=1,953,n=503,n=279,n=552,n=1,093,n=346,n=94,贝伐珠单抗：First-BEAT和BRiTE,EGFR抑制剂在随机III期研究中的疗效（仅用于KRAS野生型患者）,1. Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2. Grothey. JCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010,NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果,COIN研究：安全性分析,西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3或4级腹泻的发生率 FOLFOX, 13% vs 6%, p0.05 CAPOX, 25
14、% vs 15%, p0.05 在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由1,000mg/m2减至 850mg/m2 bid）,Adams, et al. Br J Cancer 2009,COIN: 治疗期间化疗剂量强度,治疗组之间化疗剂量降低幅度存在显著的不均衡1 FOLFOX组接受治疗的时间较XELOX组延长1个月左右 (p0.001)2,1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124),Oxal reduced,Any delay,Capec reduced,cetuxi
15、mab reduced,Change in dose intensity (%),p0.001,p0.001,p0.001,Oxal reduced,Any delay,5-FU reduced,cetuximab reduced,p=0.21,p=0.73,p=0.29,Change in dose intensity (%),NORDIC VII 研究设计,FLOX (n=156) KRAS WT=97,FLOX intermittently plus continuous cetuximab(n=184) KRAS WT=109,FLOX plus cetuximab until dis
16、ease progression(n=194) KRAS WT=97,初治的转移性结直肠癌 (n=566),主要研究终点 PFS 次要研究终点 ORR, OS, QoL, Safety,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),NORDIC VII 研究结果,Time (months),OS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67,KRAS WT,A (no cet); OS: 22.0 B (cet); OS: 20.1 C (cet); OS: 21.4,
