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1、,第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,人民卫生出版社,第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,生物烷化剂,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,肿瘤治疗的新靶点及其药物,肿 瘤,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小； 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病,手术治疗 放射线治疗 化学治疗（药物治疗）,当前治疗手段,抗肿瘤药的应用,始
2、自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗,抗肿瘤药分类根据作用靶点,直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分,第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物， 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类 发生共价结合，使其丧
3、失活性或者使DNA分子发生断裂。,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失去治疗作用,烷化剂分类-按化学结构,氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 磺酸酯类,盐酸氮芥,塞替派,白消安,卡莫司汀,芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。,(一) 氮芥类,氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。,氮芥类药物结构特点和分类,载体部分： R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体
4、等 影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,烷化剂的作用过程-脂肪氮芥,生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。,慢,快,快,慢,芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1） 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降
5、低,慢,快,烷化剂的作用过程-芳香氮芥,代表性药物-脂肪氮芥,盐酸氮芥 只对淋巴瘤有效 对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 特别是对造血器官,盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低,代表性药物-芳香氮芥,苯丁酸氮芥(瘤可宁) 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好,代表性药物-氨基酸氮芥,设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用,溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好,甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显
6、著疗效，选择性高，毒性低,氮芥的结构改造,先导化合物氮芥 目的：降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,环磷酰胺-增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效,实际的代谢途径,正常组织,酶,肝脏 酶,酶,正常组织,Pro-prodrug,环磷酰胺的合成,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出,环磷酰胺，抗瘤
7、谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。,环磷酰胺 注射液,异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 毒性小,(二)乙撑亚胺类-塞替派,塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（PO）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,直接含有活性的乙撑亚胺
8、基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用,(三)亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 -氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,(四)磺酸酯类,白消安 属于非氮芥类烷化剂 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 双功能烷化剂。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,(五) 金属铂配合物,一般是通常通过静脉注射给药，供药
9、用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。,顺铂 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。,作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基
10、络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用),卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。,奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。,第二节
11、抗代谢药物 Antimetabolic Agents,抗代谢药物的定义,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 理论上：抗代谢药
12、物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。,抗代谢药物与烷化剂,抗代谢药物 抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。,临床应用,相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。,抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物,一、嘧啶拮抗
13、剂,1. 尿嘧啶拮抗剂,对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大,氟尿嘧啶,C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂,不良反应,毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。,作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低,Fluorouracil的前药,替加氟 双呋氟尿嘧啶,Fluorouracil的前药,卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺
14、癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。,2.胞嘧啶拮抗剂-盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病。 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,吉西他滨,阿糖胞苷的合成,二、嘌呤类拮抗剂巯嘌呤,次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差,鸟嘌呤,腺嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,溶癌呤(磺巯嘌呤钠)
15、 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。,6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠,巯鸟嘌呤,鸟嘌呤的类似物 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。,鸟嘌呤,巯鸟嘌呤,喷司他汀(喷妥司汀),对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用； 可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害； 主要用于白血病的治疗。,三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤,叶酸,叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。 成为多种代谢过程中需要的
16、辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。 叶酸缺少时，白细胞减少。 叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。,甲氨蝶呤,干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。,甲氨蝶呤,叶酸,主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效,甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救,四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。 可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。,第三节 抗肿瘤抗生素 anticancer antibiotics,简 介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物
