遗传学：肿瘤遗传学

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1、肿瘤遗传学,肿瘤生物学,肿瘤的遗传现象,肿瘤的分子遗传学基础,染色体不稳定与肿瘤,染色体异常与肿瘤,肿瘤发生的遗传学说,13.1.1 肿瘤的发生与分类,肿瘤: 一群增值生长失去调控的细胞大量积累而形成的新生物。,良性肿瘤,恶性肿瘤,85%,3%,2%,5%,癌 起源于上皮细胞,白血病 来源于骨髓造血细胞,肉瘤 起源于结缔组织、骨或肌组织细胞,淋巴瘤 来源于免疫系统淋巴结的白细胞,85%,3%,5%,2%,13.1.1 肿瘤的发生与分类,13.1.1 肿瘤的发生与分类,肿瘤的发生、发展受到遗传因素的影响,肿瘤同时也受到环境因素的影响,遗传因素是根本，环境因素是诱因,肿瘤是一种体细胞(somati

2、c cell)遗传病,端粒：染色体末端一段富含G的DNA重复序列,与细胞的分裂次数有关，长度称“生命的时钟”,端粒酶使端粒长度得到延长,85%的恶性肿瘤细胞有端粒酶活性,4,1,2,3,13.1.2 端粒与肿瘤,端粒和端粒酶,13.1.3 表观遗传学与肿瘤,表观遗传学,表观遗传变异是指在基因的 DNA 序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。,表观遗传学（epigenetics） 研究表观遗传变异的遗传学分支学科,13.1.3 表观遗传学与肿瘤,DNA甲基化,基因组印记,组蛋白修饰,表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去应用那些传统遗传信息的指令。,

3、表观遗传学主要涉及 许多肿瘤与表观遗传学相关,1.DNA甲基化 是指在DNA甲基化转移酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上的甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶中5位碳原子上。 2.肿瘤表观遗传学异常以DNA甲基化模式的改变为主 DNA甲基化包括整体基因组的低甲基化和启动子的高甲基化。 3.抑癌基因启动子区域CpG岛的高甲基化 将导致抑癌基因的转录沉默，导致癌症的发生。,13.1.3.1 DNA甲基化与肿瘤,1.概念 是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。 2.与肿瘤

4、关系 基因组印记和肿瘤的发生有关,基因组印记（genomic imprinting）,13.1.3.2 基因组印记与肿瘤,13.1.3.3 组蛋白修饰与肿瘤,乙酰化,甲基化,磷酸化,组蛋白的修饰通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性，改变染色质的疏松或凝集状态，或通过影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性来影响基因的表达调控。,13.1.3.3 组蛋白修饰与肿瘤,乙酰基转移酶（HAT）将乙酰基转移到Lys残基的-氨基基团。,乙酰化,乙酰化作用,HAT异常,乙酰基转移酶,使核小体的结构变得松弛，促进了转录因子和协同转录因子与DNA分子的接触，促进了转录活性。,正常的HAT的表达具有抑制癌症的作用。

5、,HATs 的功能缺失或表达失调可以导致肿瘤发生及肿瘤的恶化。,13.2 肿瘤的遗传现象,不同的种族和地区有着明显不同的癌症发病率 肿瘤遗传易感性不同是种族间癌症发病率差异的重要原因,13.2.1 家族性癌与癌家族,癌家族,一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的类似的肿瘤，表现出明显的家族聚集现象，这样的家族为癌家族。,13.2.1 家族性癌与癌家族,具有在家族中高发病率特征的癌症称为家族性癌。,家族性癌并非都具有家族聚集性,同卵双生者发病一致率高,遗传方式为多基因遗传,一般为较常见的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、胃癌等,1,2,3,4,13.2.1 家族性癌与癌家族,癌家族 G 部分系谱

6、,遗传性肿瘤,单基因遗传性肿瘤,多发性,早发性,家族性,双侧性,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,常染色体显性方式遗传；符合孟德尔单基因遗传模式；通常来源于神经或胚胎组织,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,为儿童期发病的眼部肿瘤，发病率为11500028000，恶 性程度高，可蔓延至脑部，也可随血液转移至全身而致死。,视网膜母细胞瘤,遗 传 型,20%25% 双侧发病 发病早（一岁半前） 有家族史,非遗传型,75%80% 90%单侧发病 发病晚（2岁以后）,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤,1.临床特征 也称肾母细胞瘤，是一种婴幼儿期的肾脏恶性胚胎肿瘤，约34的患者4岁前发病，活婴发

7、病率约为110000。 2.遗传型 遗传型病例占38%，发病早且多为双侧发病。 3.非遗传型 散发性病例约占62%，发病晚且多为单侧发病。 4.分子遗传 有关基因位于11p13，产物是一类具有锌指结构的转录因子，可与早期生长发育基因EGR1的DNA结合区相结合而抑制其转录活性，从而抑制细胞的增值。,Text in here,Wilms瘤,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,13.2.2 单基因遗传性肿瘤,遗传性肿瘤综合症,一类癌前疾病按常染色体显性方式遗传，这类疾病易转变为恶性肿瘤，且常伴发其他疾病。,13.3 肿瘤的分子遗传学基础癌基因,能够使细胞发生癌变的基因,癌基因原是正常细胞中的一些重要基

8、因，是细胞正常生长所必需的。 而一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量或表达产物结构等方面发生异常，就可能导致细胞无限增殖而形成肿瘤,癌基因（oncogene）,13.3.1.1 癌基因的发现及识别,病毒所含有一种特殊的转化基因，不仅能导致培养的细胞恶性转化，也能在动物中引发恶性肿瘤。,病 毒 癌基因,原癌 基因,又称为细胞癌基因，是细胞中的一些正常基因 ，具有在一定条件下转变为癌基因的潜力。,生长因子,生长因子受体,信号转导因子,转录因子,细胞凋亡调控因子,原癌基因分类,13.3.1.2 原癌基因的激活,原癌基因的激活机制,病毒诱导与启动子插入,基因突变,基因扩增,染色体重排,13.3.

9、1.2 原癌基因的激活,点突变是最主要的突变类型 RAS基因点突变常见12、13、61位密码子，点突变引起P21氨基酸替换，影响P21蛋白构象，GTP水解GDP过程失活，P21处激活状态，细胞过度增殖，形成肿瘤。,点突变,13.3.1.2 原癌基因的激活,1.某个基因拷贝数增加 基因拷贝数增加导致表达量增加。 若原癌基因过量表达将导致细胞癌变。 2.基因扩增是基因过度表达的主要机制,基因扩增,13.3.1.2 原癌基因的激活,1.不同染色体断裂、相连形成新的染色体 9号、22号染色体断裂、易位，形成一种新的融合基因BCR-ABL1，蛋白从P145变异为P210，表达量明显提高，促成细胞癌变，导

10、致慢性粒细胞白血病。 2. STI-571能抑制P210的激酶活性 新研制的药物STI-571能抑制P210的激酶活性，诱导肿瘤细胞凋亡。,染色体重排,13.3.1.2 原癌基因的激活,13.3.1.2 原癌基因的激活,逆转录病毒的长末端重复序列LTR 中有启动子，插入到细胞癌基因附近，使之激活，如c-myc基因的激活。,病毒诱导与启动子插入,13.3.2 肿瘤抑制基因,维护细胞染色体完整与稳定 的看管基因,调控细胞增殖与生长的看门基因,肿瘤抑制基因（rumor suppressor gene）又称抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogene）， 是一类存在于正常细胞中，与原癌基因共同调控细

11、胞生长和分化的基因。,p53基因,分 子 特 征,功 能,p53基因位于17p13.1， P53蛋白含393个氨基酸，相对分子量53kDa，是一个转录因子,检查DNA损伤，调节DNA的复制，参与正常细胞周期调控、DNA修复、细胞分化及细胞凋亡等生物学过程,p53基因,机 制,突 变,DNA损伤，P53蛋白表达激活，下游p21/WAF1/CIP1 基因表达，抑制细胞周期进程，停滞在G1期，直到DNA修复完成。若DNA修复失败，P53蛋白通过激活BAX基因通路诱导细胞凋亡。,基因突变是P53基因失活的主要方式，约50%的人类恶性肿瘤中都存在p53基因的变异。,p53基因,RB 基因,RB基因位于1

12、3q14.2，编码Rb蛋白。 Rb蛋白是一种磷酸化蛋白，可调节细胞周期,Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可与细胞内转录因子(E2F)结合，抑制基因转录，细胞不能通过G1期，进入S期 ，细胞不能增殖,Rb蛋白磷酸化，与E2F分离，E2F促进细胞转录，由G1期进入S期，细胞进行增殖。,MTS1和MTS2基因,多重肿瘤抑制基因（MTS1）位于9p21，编码148个氨基酸的蛋白，分子量为16KDa，又称P16基因。,分 子,P16与CyclinD竞争CDK4、CDK6，抑制它们的活性，使其底物(如RB)保持去磷酸化状态，从而阻止细胞G1期进入S期，抑制细胞增殖。,功 能,MTS1和MTS2基因,MTS2,

13、位于9号染色体P16基因旁，和P16基因具有高度的同源性，生物学功能也与P16基因相似。此基因编码137个氨基酸的蛋白，相对分子量15KDa，故又称P15基因。,BRCA1和BRCA2基因,BRCA1基因是乳腺组织特异性的肿瘤抑制基因，常染色体显性遗传基因，与家族性乳腺癌的遗传易感性相关。 BRCA1基因位于17q21，编码1863个氨基酸的蛋白。BRCA1蛋白有锌指结构，可能为转录因子，调控其他基因的表达。 BRCA1基因突变方式主要有两种： 基因序列的插入或缺失导致的移码突变。,BRCA1和BRCA2基因,BRCA1基因也是一个卵巢组织特异的肿瘤抑制基因，BRCA1基因突变也能增加卵巢癌的

14、发病风险。 40-59%的乳腺癌患者可检出BRCA1基因突变 80%的乳腺癌与BRCA1及BRCA2基因突变有关。 BRCA2基因是另一个与乳腺癌密切相关的肿瘤抑制基因，位于13q12-13，编码3418个氨基酸的蛋白质。其蛋白具与BRCA1类似的生物学功能。,NM23基因,NM23基因是一种肿瘤转移抑制基因。 NM 23基因位于17q21.3，编码153个氨基酸的蛋白质。 NM 23基因家族成员：NM23H1和NM23H2 NM23蛋白有核苷二磷酸激酶的活性，有嘌呤结合功 能，有与G蛋白结合的能力，可以影响微管生成、抑 制肿瘤细胞的转移。 NM23基因正常表达下，肿瘤的转移率明显降低。,13

15、.4 染色体不稳定与肿瘤,染色体不稳定综合症患者易发生癌变,Fanconi贫血,Bloom综合症,毛细血管扩张性共济失调,着色性干皮病,染色体不稳定与某些基因的异常有关，这些基因多参与DNA损伤修复、维持基因组DNA稳定等。,Bloom综合征,又称面部毛细血管扩张侏儒综合征，身材矮小，对日光 敏感，面部毛细血管扩张蝴蝶红斑，常在30岁前发生各 种肿瘤和白血病。,Bloom综合征,发 病 机 制,染色体不稳定，DNA修复酶系统有缺陷。 其基因产物为RecQDNA 解链酶，基因突变导致解链酶活性降低而不能修复损伤DNA。,共济失调毛细血管扩张综合征,症状： 是一种常染色体隐性 遗传病，常在儿童期

16、病。一岁左右学习走 路时，即可出现共济 失调。眼和面部皮肤 的毛细血管扩张。,共济失调毛细血管扩张综合征,AT患者对射线敏感，染色体不稳定。 致病基因位于11q22-q23，基因产物 是一种蛋白激酶，调节细胞周期，修 复受损的DNA,发 病 机 制,着色性干皮病,皮肤对紫外线特别敏感，日光照射后皮肤易出现皮疹和色素沉着，受损部位干燥萎缩。暴露的部位易发生皮肤癌，以基底细胞癌和棘细胞癌为主。,着色性干皮病,紫外线照射后姐妹染色单体交换、畸变的发生频率明显增加。 7个XP有关的基因均与DNA切除修复有关,Fanconi贫血,症 状,病 因,是一种常染色体隐性遗传的儿童骨髓疾病，患者有全血细胞减少，所以又称为先天性全血细胞减少症。骨骼畸形、脑损伤、心