抗菌药抗肿瘤药6

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1、抗菌药物,药理学第六部分,抗菌药物的辉煌发展史（了解） 抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉） 抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略 各类抗菌药物发展趋势 （掌握）,磺胺类 (百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“

2、大爆发”。 目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,抗生素：万用灵药？,随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,新出现或“卷土重来”的感染,HIV/AIDS、SARS、新型肝炎、疯牛病 肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 非典型性肺炎、马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过40亿美元,抗菌药物的滥用及耐药问题,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物： 抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。 住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实

3、验而选择的只占14 。,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而

4、加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era）,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,第一节 抗菌药物概述,一. 基本概念 1. 化学治疗（chemotherapy）： 应用药物对病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病进行预防或治疗，称化学治疗或化疗。 2.化学治疗药物（chemotherapeutic

5、drugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。（化疗过程中所用药物称化疗药物）,3.抗菌药物（antibacterial drugs）： 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 4. 抗菌谱（antibacterial spectrum）： 药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,5、抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌

6、药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物 评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,6.抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细菌仍受到持久抑制的效应。 7. 化疗指数（ chemotherapeutic index;CI）： 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数 有效量（ED50）的比值， 即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标;化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低,用药越安

7、全；但化疗指数越大并非绝对安全。,二.化疗药物发展简史,30年代磺胺类 40年代青霉素（PNCG） 50年代红霉素、四环素、氯霉素 60年代广谱半合成PNC类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）,三.抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,2. 增加胞质膜的通透性 多肽类 增加细

8、菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 RFP （-）依赖DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,四、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反

9、复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,（二）细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：

10、金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,五、抗菌药的合理应用,用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免

11、局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,六、药物分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,第二节 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,包括： 1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是： 青霉素类：

12、基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,-内酰胺类抗生素的共性,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡（繁殖期杀菌剂）； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,-内酰胺类抗生素的共性,根据 药物通过第一道穿透屏

13、障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型,-内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：,4 . 有六种药物作用类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；,4 . 有六种药物作用类型：, 类

14、：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林,、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对,革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而,改变 PBPS结构者无效；,4 . 有六种药物作用类型：,V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林,VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四,、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外,间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被,水解失活；,代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，,即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺

15、酶仍有抗菌作用，,但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去,抗菌作用。,a.产生水解酶,-内酰胺类抗生素的共性,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,b.酶与药物牢固结合,c.靶位结构改变,d.胞壁外膜通透性改变,e.自溶酶缺少,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需,已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成,有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，