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1、抗艾滋病药物的研究进展 （Recent Developments in Anti-AIDS Drugs） 刘 俊 义 北 京 大 学 药 学 院,AIDS的蔓延,1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。 2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者的总人数为4200万。 2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。 每年新感染人数呈指数上升趋势。,1985 年中国发现首例 AIDS 病人。 1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万人感
2、染上 HIV。 10% 的感染人群进入发病期。 中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。,中国AIDS的概况,AIDS的治疗,1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即 齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。,HIV病毒
3、的结构和复制,1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。 HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白gp120，gp41,HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。,
4、HIV复制过程大致可分为七个步骤： 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。,整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。 转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。 转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。 组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细
5、胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。,基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。 已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。 按作用机制分为四类： A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（FIS）,抗AIDS药物,临床治疗AIDS的药物,NRTIS结构,NNRTIS结构,PIS 结构,Combination Therapy,主要问题：抗药性 组合疗法 (鸡尾酒疗法) 三种药物，占总处方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI
6、+ 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%,组合疗法的优缺点,优点： 疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生 缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受,抗AIDS药物研究进展,重要靶点：HIV-RT，HIV-P 现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS 设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位
7、。 FDA对现有类型药物的评价指标： 活性更高、毒性更低； 对耐药性的病毒有很强的抑制作用； 很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。,NRTIS的研究进展,NRTIS的作用机理,NRTIS的结构特点,分子中含有碱基和类似五元环糖的结构 五元糖环没有3 - 位羟基 在糖环单元有不同的杂原子被引入 也有开环的糖的类似物 构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。,第二代NRTIS,Tenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，越过了体内单磷酸化 (体内活化最困难步骤)。 前药形式：将磷酸核苷做成某种前
8、药形式，以提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一种有效形式。,较成功例子：,前药 单磷酸核苷 (NRTI-P) NRTI-3P 化合物（A）(Tenofovir disproxil) 已完成期临床试验，2002年在欧美已完成了新药和销售申请。,代谢,前药代谢, 细胞 代谢,化合物（B）正在抗HBV 期临床后期试验。,（A）和（B）均为口服前药。,化合物（C）是 ddA 前药，它对 HIV 的活性要比母体 ddA 强 1000 倍。,化合物（D）是 d4T 单磷酯化后的一种前药形式，它的活性比母体化合物 d4T 强约 100 倍。,FTC是一个新的NRTI，已完成了抗HIV期临床，2002年秋
9、已向FDA申请新药，同时它作为抗HBV药物处期临床试验。,FTC是3TC的一个衍生物，对HIV、HBV有很强的抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。 FTC的安全性和有效性比同类药物更好。 FTC对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。,SPD754 已进入期临床试验，是 3TC 的同分异构体。,对变异病毒菌株 ( 如AZT，3TC 和 PIS 等引起的）均有很强的抑制作用，而它并不产生抗药性。,FTC 和 SPD754 在体内作用时间长，每天只需服药一次。,DAPP 和 F-ddA 正处在期临床，它可抑制由AZT 和
10、3TC 引起的变异 HIV 菌株的复制。,DAPP 单独或联合使用都表现出很好疗效，强于d4T、ddI、Adefovir。单独使用，每天2次，每次300 mg，可使病人体内病毒快速降低 90% 以上。,F-ddA 很有效，但不良反应严重，甚至有病人死亡，已终止了临床试验。,NNRTI的研究进展,NNRTIS的作用机理,作用部位：HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物 作用部位1nm处。 作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 性AA形成稳定的复合物。 作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒DNA的正常功能。 NNRTIS有非常强
11、的抑制活性，IC50可达nM。,目前临床上使用的药物有 3 个 (Nevirapine、Delavirdine、Efavirenz） 缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA 易发生变异。 克服缺点：与NRTI合用，初期使用足够大的量。,新NNRTIS的结构特点,结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”。 进入临床的候选药物,NNRTIS的临床试验,Emivirine (MKC-442) 作为第二代NNRTI进入期临床，它在联合用药（三种）显示出了良好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类药物相比优势不明显。,DPC083已进入期临床，它对单变异或双变异病毒菌株
12、的抑制活性可达nM。,DPC083是Efavirenz的衍生物，但它比Efavirenz的抑制活性要强 1020 倍，其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱，药物在血液中有较高的浓度。,DPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花、皮疹。,UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。,AG1549可与 RT 酶在 p66 区域形成广泛的氢键 (如 101、103、236等) ， 对多种变异的HIV病毒 有很强的抑制作用，对 狗的长期毒性试验中都 出现了血管炎副作用。 研制该药的Agouron公司正与 FDA合作进行更多的毒性试验。,SJ3366是 M
13、KC-442 的一个衍生物，对 HIV-1抑制活性 EC501nM 。毒性与活性比要大于 4百万。,SJ3366还可抑制 HIV-2进入细胞。,TMC125它可以非常有效地抑制变异病毒的复制。单独使用7天可使血液内病毒量降低约2个数量级，其效果类似于正在试验中的5药处方。,PNU142721有很好的生物利用度，并能透过血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的病毒。,(+) Calanolide A 是唯一来源于植物的天然产物，已进入 期临床，它是四环香豆素类化合物，分子中有3个手性中心，在体内有很好的生物利用度，体内半衰期约为20h，有利于病人每天服药的次数。,蛋白水解酶抑制剂研究进展,HIV-
14、PR图，P145,作用机制：HIV-PR作用于HIV复制过程的后期环节，它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白质的特定位置 (pro-phe) 进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。 HIV-PR抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。 HIV-PR抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的肽键肽。,目前临床上使用的HIV-PR抑制剂,Saquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Amprenavir、Lopinavir。 结构
15、特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基( )结构。 单独使用412周，体内病毒降低23个数量级。 与NRTI联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。 缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。,新的 (第二/三代) HIV-PRI研究进展,原则： 着重于具有非多肽骨架结构的分子，以期有更广泛的抗HIV活性、或能增加口服生物利用度，或改善药物的代谢性质，能对变异病毒有强的抑制作用。 合成成本要低，设计结构简单、合成方便的、手性中心少的非肽类药物。,临床正在试验的HIV-PRI,Atazanavir (2322632),是一个新的多肽类药物，在期
16、临床试验中，它的体外活性要优于现有药物 ( IC50=2.65.3nM )。特点是体内易吸收，不易产生抗药物，有良好的药代动力学性质。,Tipranavir (PNU140690),进入/期临床，对现有药物产生抗药性的病毒有作用。在肝脏代谢快，临床试验与Ritonavir合并使用。,Mozennavir (DMP450),是环脲类化合物，期临床试验中，体外试验强于所有 PRI 的活性，对 HIV-1、HIV-2都有很好的抑制活性，有良好的口服生物利用度，合成简便，可降低未来的药品价格。,整合酶抑制剂,整合酶 (Integrase) 是 HIV 复制过程中必需酶之一，是药物 设计的理想靶点。 整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。 成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。 作用机制：该酶是将双螺旋的病毒 DNA 带
