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1、低促性腺激素性腺功能减退症(HH),瑞金医院内分泌科 孙首悦,食、色，性也,孟子告子上,食：新陈代谢，自我更新和完善，应激 色：生殖，繁衍后代，遗传和进化 人生两大需求反映了生命的基本特征,生命的基本需求,激素的作用,性别分类及其决定因素,表型性别=社会性别,性别的标签-第二性征,性分化第二性征,正常性分化,性分化：个体发育成为正常的男性或女性的过程 性分化阶段,染色体性别的分化 性腺性别的分化 表型性别的分化 青春期发育,胚胎期完成，连续不可逆的的过程。若无睾酮特定时期作用，外生殖器都向女性方向发展,胚胎期性分化过程,性腺髓质 性腺皮质,中肾管 副中肾管,外生殖器,青春发育期,下丘脑GnRH
2、脉冲分泌节律,第二性征可以隐藏,第二性征可以反转或模糊,第二性征可以提早或延迟,染色体性别的分化异常 性腺性别的分化异常 表型性别的分化异常 青春期发育异常,性腺发育异常疾病,染色体性别的分化异常 性腺性别的分化异常 表型性别的分化异常 青春期发育异常,性腺发育异常疾病,青春期发育异常,青春期提前性早熟 真性性早熟（中枢性性早熟） 假性性早熟（外周性性早熟） 同性性早熟 异性性早熟 青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象 特发性(体质性)生长和青春期发育延迟 全身性疾患所致功能性青春期发育延迟 性腺功能减退,体质性生长和青春期发育延迟,身高偏矮，骨年龄小于实际年龄，但等到骨年龄达到1
3、213岁时便逐渐出现性成熟的体征，以后青春发育基本正常,青春期发育异常,青春期提前性早熟 真性性早熟（中枢性性早熟） 假性性早熟（外周性性早熟） 同性性早熟 异性性早熟 青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象 特发性(体质性)生长和青春期发育延迟 全身性疾患所致功能性青春期发育延迟 性腺功能减退,功能性青春期发育延迟,多继发于慢性全身性疾病：如镰状细胞性贫血、囊性纤维化、HIV感染、慢性胃肠疾病、慢性肾功能衰竭、慢性血吸虫病、慢性营养不良症、神经性厌食、神经性贪食、精神心理性闭经、甲状腺功能减退症、糖尿病、Cushing综合征、高泌乳素血症、脑苷脂沉积症（Gacher病） 青春期发育
4、和月经初潮障碍 特殊职业：体操运动员和芭蕾舞演员等,青春期发育异常,青春期提前性早熟 真性性早熟（中枢性性早熟） 假性性早熟（外周性性早熟） 同性性早熟 异性性早熟 青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象 特发性(体质性)生长和青春期发育延迟 全身性疾患所致功能性青春期发育延迟 性腺功能减退 性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症） 下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）,青春期发育异常,青春期提前性早熟 真性性早熟（中枢性性早熟） 假性性早熟（外周性性早熟） 同性性早熟 异性性早熟 青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象 特发性(体质
5、性)生长和青春期发育延迟 全身性疾患所致功能性青春期发育延迟 性腺功能减退 性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症） 下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）,高促性腺激素性发育不全症,性腺损害（手术切除、炎症、X线照射、化疗、自身免疫、锌缺乏、维生素B12缺乏、半乳糖血症等） 促性腺激素敏感性降低： HCG/LH抵抗综合征 FSH受体基因突变,克兰费尔特（ Klinefelter ）综合征,乳房发育，无须,睾丸阴茎小，阴毛稀疏,47XXY,生化：FSH、LH、T,高促性腺激素性发育不全症,生化：FSH、LH、T,身材矮小，比例失调 乳距增宽，发育不全,多痣
6、，低发际和颈蹼,肘外翻,掌骨缩短畸形,45XO,克兰费尔特（ Klinefelter ）综合征 特纳（Turner）综合征,高促性腺激素性发育不全症,46XX男性综合征,喉结,外生殖器完全男性化,FISH：性染色体为XX,SRY PCR,睾丸胀痛就诊 生化： FSH：22.05 IU/L LH：16.7 IU/L E2： 6.73 ng/L T：l.97 g/L 精液检查：未见精子； 睾丸B超： 左侧1.81.00.7 cm，右侧1.81.00.6 cm；,孙首悦，中华医学杂志 2005,85(5):358-359,20岁，身高175cm,17-羟化酶缺陷症,外阴幼女型,肾上腺轻度增生,骨龄：
7、11岁,血压升高7年伴原发性闭经 BP：130-14095-105mmHg K 3.38mmol/L 血F 11g/L 24h尿F 14.1g/24h ACTH 673pg/ml PRA 0.01ng/ml/h Aldo 252pg/ml FSH 117.8 IU/L LH 49.8 IU/L E2 11ng/L P 10.3g/L T 0.01g/L 染色体：46XY B超：先天性无子宫卵巢,17-OHD基因的单倍型分析,结果显示：携带相同基因突变的患者拥有相同的单倍型 提示这些患者可能拥有共同的祖先来源。,青春期发育异常,青春期提前性早熟 真性性早熟（中枢性性早熟） 假性性早熟（外周性性早
8、熟） 同性性早熟 异性性早熟 青春期延迟女性13岁，男性14岁仍无青春发育征象 特发性(体质性)生长和青春期发育延迟 全身性疾患所致功能性青春期发育延迟 性腺功能减退 性腺病变所致性发育不全症（高促性腺激素性发育不全症） 下丘脑垂体疾病所致性发育不全症（低促性腺激素性性发育不全，HH）,美国临床内分泌医师协会指南 （2002）,低促性腺激素性性发育不全（HH）,中枢神经系统疾病：肿瘤性及非肿瘤性病变，伴有肥胖者，称为肥胖性生殖无能综合征(Babinski-Frhlich综合征) 单一性促性腺激素缺乏：Kallmann综合征（性幼稚-失嗅综合征）单一性LH缺乏单一性FSH缺乏 GnRH突变或Gn
9、RH受体突变 特发性或先天性垂体多激素缺乏 多发性先天性缺陷：性幼稚肌张力低综合征性幼稚色素性视网膜炎多指畸形综合征家族性小脑性运动失调,研究背景,内分泌激素调节机制 负反馈调节,下丘脑垂体肾上腺轴 下丘脑垂体甲状腺轴 下丘脑垂体性腺轴,枢机不利，周身不固,中枢神经系统病变,颅咽管瘤,肿瘤本身对下丘脑垂体的压迫 肿瘤分泌激素对青春发育的影响 肿瘤的治疗过程对下丘脑垂体正常组织的破坏,垂体多激素缺乏,男性，35岁，青春期延迟，身高150cm 黏液水肿面容，皮下脂肪丰富，腹型肥胖 外生殖器幼稚型 性激素：FSH ，LH ， T: 甲状腺功能FT3 ，FT4 ，STSH GH ，IGF-1 ，IGF
10、-BP3 肾上腺皮质功能低下 骨龄：12岁 垂体MRI：先天性垂体发育不良。 染色体：46XY,性幼稚肌张力低综合征,IHH,IHH,低促性腺激素性腺功能减退症 （Hypogonadotropic Hypogonadism HH）,启动：睡眠期GnRH脉冲释放 维持：GnRH脉冲次数逐渐增加直至稳定：12-16次/24h 性成熟,特发性（IHH）：病因不明 发病率：男1:2000，女1：10000,嗅觉异常的IHH：Kallmann综合征,GnRH脉冲分泌异常导致青春期不能启动,HH基因缺陷发生率,Kallmann综合症(47例),嗅觉正常IHH(56例),61.7%,85.7%,Kallma
11、nn综合征患者基因突变,IHH,男性，20岁，嗅觉异常，青春期延迟，身高184cm 性激素：FSH 0.6mIU/ml LH 0.7mIU/ml T:0.3ng/ml 骨龄：16岁 垂体MRI：未见异常。 B超：小睾丸（幼儿型） 染色体：46XY,GnRH兴奋试验,第二性征不发育 不孕不育 骨质疏松 糖脂代谢异常，胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压等，有引发心血管疾病的潜在危险,IHH诊断思路,是否性腺发育异常？ 是否单一性发育不全？ 染色体、性腺和社会性别是否相符？ 是高还是低促性腺激素性发育不全？ 是高水平还是低水平的性激素？,青春期发育Tanner分期,外生殖器（P）、乳房（B）、睾丸
12、（G）发育Tanner分期,实验室检查和试验,病史：出生史、哺乳史，生长发育史，家族史、月经史 体检：测量身高、体重、上部量、双臂展长度、性腺、第二性征评估 下丘脑垂体性腺轴功能测定 下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能测定 下丘脑垂体甲状腺轴功能测定 生长激素、IGF-1、IGF-BP3 染色体G带染色或FISH（荧光免疫原位杂交） 盆腔CT或B超 骨密度、手及腕关节X线摄片测骨龄等 GnRH兴奋试验，HCG兴奋试验，ACTH兴奋试验，ITT试验 基因诊断 24h动态血压 糖耐量+胰岛素释放 常规、生化、血脂等,IHH治疗目标,恢复性功能，改善性欲，提高性生活质量和乐趣 促进并维持第二性征的发育 提高
13、骨密度，预防骨质疏松 改善成人生长激素缺乏 降低心血管事件发生风险的可能 恢复生育能力,雄激素 安特尔（安雄、十一酸睾酮）40mg 思特珑（十一酸睾酮）250mg 绒毛膜促性腺激素（HCG） 2000 U，2次/周 尿促性腺素（HMG） 乐宝得 75-150 U,3次/周（HCG/FSH） 丽申宝 75 U，3次/周（FSH） GnRH脉冲,IHH治疗方法,持续性脉冲式输注GnRH恢复脉冲节律可以模拟青春发育过程，使IHH患者第二性征发育，并获得生育能力，是最理想、最符合下丘脑垂体性腺轴生理调节机制的治疗方法,Pitteloud N, Hayes F J, Dwyer A, et al. J
14、Clin Endocrinol Metab,2002,87(9):4128-4136.,68名IHH男性患者在经过至少2年的GnRH脉冲泵治疗，所有的病人都有睾丸体积增大，出现男性第二性征发育，80%（58人）的患者出现精子生成 Delemarre-Van D W H. Eur J Endocrinol,2004 在对24名女性IHH的GnRH脉冲治疗的研究中，经过平均约20个周期的治疗，有21名女性共计受孕26次。 Leyendecker G, J Reprod Fertil,1983 76例IHH男性患者经过1224个月的GnRH泵治疗，100%患者的FSH、LH水平雄激素升高至正常水平，
15、睾丸体积均明显增大，有82%的患者有精子生成。 Pitteloud N, et al. J Clin Endocrinol Metab,2002. 对14例IHH患者进行312个月的观察，结果12例（86%）有效，表现为青春期发育加速，体力增强，睾丸明显增大，阴茎增长，阴毛和腋毛生长。5例有遗精现象，2例精液常规中有精子生成，所有患者在治疗期间性激素水平改善。 狄福松等. 生殖医学杂志,2004. 118名女性患者（分别为IHH、神经性厌食所致闭经、垂体性闭经和多囊卵巢综合征患者）进行GnRH泵脉冲治疗，在治疗6个月时即有100次的受孕（其中7个为多胎妊娠，28个流产），累积受孕率达93100
16、% Homburg R, et al. BMJ,1989. 与其它治疗相比GnRH脉冲治疗促排卵多胎妊娠发生率明显降低，卵巢过度刺激综合征明显减少 Mattle V. Expert Rev Endocrinol Metab,2008. 上海瑞金医院对19例隐睾共28只病睾进行脉冲泵的治疗，结果完全下降的57.1%，部分下降35.17%，总有效率达92.3% 严肃等. 上海医学,2001.,既往研究成果,国外 Zyklomat泵，使用多年，至今却只是提供给临床研究使用而未进行正式的临床应用注册 Crono FE 泵，目前唯一注册的泵，但注射器外接，体积大 GnRH仅有少数几家专业研究中心可以提供，而且价格昂贵，平均每年的设备使用及药物费用超过10000美元 患者必须长时间携带，必须经常更换注射部位以防止感染，可能会对病人的生活习惯产生干扰 国内 YED-1型自动注射泵及上海市
