药物化学：拟胆碱抗胆碱药

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1、拟胆碱抗胆碱药 Cholinergic Drugs,2,外周神经系统药物,3,化学递质 躯体神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经,4,氯贝胆碱 溴新斯的明,5,乙酰胆碱无临床实用价值 十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解,6,活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 (H-C-C-O-C-C-N)-,7,拟胆碱药物的构效关系,8,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒覃碱,9,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青

2、光眼 新近用于抗老年性痴呆,10,溴新斯的明,三部分构成：,季铵碱阳离子,氨基甲酸酯,芳香环,11,毒扁豆碱,西非洲出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过BBB，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,12,吸收代谢：口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出 两个代谢物,溴化3-羟基苯基三甲铵,13,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定,AChE处于酰化态无活性 复能 乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具重要意

3、义,14,酰化酶水解过程非常缓 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,15,军用毒气 塔崩 沙林 梭曼,16,新斯的明作用特点,AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用,17,抗胆碱药,胆碱受体拮抗剂 作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2),18,M胆碱受体拮抗剂,抑制腺

4、体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等,消化性溃疡 散瞳 内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,N胆碱受体拮抗剂 神经节N1受体阻断剂 （心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 （肌松药）,19,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 降低血压 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） 神经肌肉阻断剂： 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药,20,硫酸阿托品,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.)

5、曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离 1880年阐明结构,21,化学名：（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物 结构特点： 莨菪烷（Tropane）骨架 3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) 3位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性 莨菪酸 （托品酸，Tropic acid）-羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 外消旋体 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在

6、分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱,22,阿托品,理化性质： 1. 碱性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+) 9.8 2. 水解性: 碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定 3. 鉴别反应 Vitali反应;重铬酸钾氧化;生物碱显色剂,23,Vitali反应 莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 称Vitali反应,24,作用： 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 由于药理作用广泛,25,类似物 氢

7、溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱,26,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障 氧桥亲脂性中枢作用 羟基极性中枢作用 中枢作用 东莨菪碱Atropine 山莨菪碱,27,药效基本结构,28,右旋氯筒箭毒碱,第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,29,拟肾上腺素药,证明肾上腺提取物有升压作用 1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成 1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质,30,通过兴奋交感神经发挥作用的药物 (

8、拟交感神经药) 拟交感胺 儿茶酚胺 工具药： 肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素 受体： 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 受体： 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素腺素,31,肾上腺素受体激动剂的用途,32,主要药物,肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇,33,肾上腺素,化学名：(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 结构特点：邻苯二酚，苯乙胺，手性碳 R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍 消旋体的活性只有左旋体的一半 理化性质： 1，还原性: ，继而聚合成棕色多聚体 2，酸碱性：pKa(HB+)10.6 ; pKa(HA)8.9 3，消旋化,*,消

9、旋化而致活性降低,34,光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合,35,还原性：邻苯二酚 空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红,水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触,36,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 在pH4以下, 速度较快 水溶液应注意控制pH 消旋后活性降低 药典控制旋光度,37,代谢过程,38,作用：同时具有较强的和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的 急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少 手术部

10、位的出血,39,SAR,天然和合成药物均以R构型为活性体 -苯乙胺的结构骨架 碳链增长或缩短均使作用降低,40,（Norepinephrine，NE） 交感神经节后神经元的化学递质 在突触前神经细胞内生物合成,相似的拟肾上腺素药,去氧肾上腺素,间羟胺,甲氧明,去甲肾上腺素,41,广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏1 受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生物前体前药，简称生物前体,生物前体生物前体-多巴,42,多巴酚丁胺,1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效 但二者均作用短暂 口服

11、无效,43,盐酸麻黄碱,化学名:（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 结构特点:2个手性中心，四个异构体 (-)Ephedrine ()Ephedrine (-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） ()Pseudoephedrine 均具肾上腺素作用，但强度不同,44,45,麻黄素:（-）Ephedrine 为1R,2S -碳与Norepinephrine的R构型相同 活性最强，为临床主要药用异构体 伪麻黄素:（+）Pseodoephedrine（1S,2S） 只有间接作用 中枢副作用也较小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,46,代谢: 口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液

12、吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化 79%以原形经尿排泄 作用较持久 因代谢、排泄较慢 t1/2为3-4h 作用特点： 混合作用型药物 对和受体均有激动作用 呈现出松弛支气管平滑肌；收缩血管，兴奋心脏等作用；具中枢兴奋作用,47,应用： 支气管哮喘 过敏性反应 低血压 及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,48,49,麻黄素的特殊管理,50,远离毒品，珍爱生命 甲基苯丙胺(冰毒) 摇头丸,51,沙丁胺醇,叔丁氨基的作用 选择性,受体效应,受体效应,当取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应则增强。,无取代基，仅受体效应,52,N-取代基作用的解释

13、 在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基 旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而a受体结合部位没有这样的口袋 取代基增大有助于 和受体的疏水键合 使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,53,作用特点:选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7 应用:治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等,54,克仑特罗,瘦肉精,让食肉者得病 今年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。2天以后，河源市的执法部门查封了市内3家养猪，拘留了4名涉案嫌疑人，他们给生猪喂食了含有“瘦肉精”的饲料。猪肉瘦了，市民中招了。实际上在此之前大约3个月，浙江也曾发生过180名市民食用喂食“瘦肉精”的猪肉而集体中毒的事件。而在此后的调查中发现，市场上猪肉中“瘦肉精”含量超标并不是偶然现象,