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1、北京药品检验所,制剂质量标准的制订,任连杰 北京市药品检验所,内容,相关法规与指导原则 制剂的分类（药典） 制剂质量标准的通用要求与结构 与剂型相关的质控指标,相关法规与指导原则,化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 吸入制剂质量控制研究技术指导原则 手性药物质量控制论研究指导原则 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿） 化学药物杂质研究的技术指导原则 ICH相关指导原则,制剂的分类（药典制剂通则）,制剂的分类（药典制剂通则）,制剂质量标准的通用要求与结构,性状 鉴别 检查（有关物质、与剂型相关的检查
2、项） 含量测定,通用要求有关物质,基于原料、辅料的研究 降解产物 残留溶剂（如使用到） 浸出物（液体制剂） 元素杂质 遗传毒性杂质,杂质的定义,任何影响药物纯度的物质统称为杂质。（指导原则、中国药典） 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。（ICH） 新制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。（ICH） 核心：与活性成分有关；与生产、贮存有关。,应关注的杂质,根据ICH，原料药中应关注的杂质 有机杂质（与工艺和药物有关） 无机杂质 残留溶剂 手性杂质 多晶型,应关注的杂质,根据ICH，制剂中的杂质 有机杂质 降解产物 活性成分与辅料或包装材料的反应产物 通常原料药中
3、确证为非降解产物的杂质可不再控制 残留溶剂（是否用到） 手性杂质（是否在生产、贮藏过程中发生变化） 多晶型（是否存在转晶）,制剂杂质研究应关注的点,其他应关注的点 浸出物 遗传毒性杂质 元素杂质,制剂杂质研究的一般策略,了解杂质的来源 生产工艺（研究资料、文献报道） 企业的参与 各国药典（标准的沿革） 原研产品的标准与相关资料 检测：方法的选择、定性、定量方法的选择 限度的制订：安全性、生产能力、法规要求,制剂杂质检测,项目的选择（来源） 方法的选择（专属、灵敏、简便） 方法的验证 限度的确定,杂质结构的确证,IR H-NMR C-NMR MS,杂质控制的常用方法,色谱方法（首选） HPLC、
4、TLC、GC、CE 光谱方法（杂质的昅光度） 容量法（易氧化物） 重量法（易炭化物、不挥发物、挥发性杂质、中溶解物） 显色反应（利用待测杂质特有的呈色反应及其灵敏度，控制在显色的检测限量以下，要求不得呈现明显的颜色） 比浊法（利用待检杂质与加入的试剂形成沉淀或出现浑浊，而进行检查 ） 溶液的澄清度与颜色 旋光度（比旋度）,HPLC法,高效液相色谱法越来越多的用于有机杂质（有关物质）的检测。 高效的分离，可同时检测多个杂质。 最常用的检测器为紫外检测器，其他常见检测器有二极管阵列检测器、蒸发光散射检测器、荧光检测器、质谱检测器、电化学检测器等。,HPLC方法的建立,色谱柱的选择（C18、C8、氰
5、基、氨基、苯基、硅胶） 检测器的选择（UV、ELSD、ECD、CAD） 洗脱方式（等度、梯度） 分离效能的验证（系统适用性试验） 检测灵敏度的验证（信噪比测定溶液）,定性（峰归属）方法,对照品（试剂） 相对保留时间 典型参考色谱图（药典注释、相关网站）,定性（峰归属）方法,杂质峰归属 （1）对照品或试剂 （2）相对保留时间,定性（峰归属）方法,杂质峰归属 （3）典型参考色谱图（系统适用性试验色谱图）,系统适用性试验的设计,分离度试验溶液（分离效能、定性） 杂质对照品 混合对照品 破坏制备 灵敏度试验溶液（信噪比） 典型参考色谱图,混合对照品,破坏制备,定量方法,外标法（准确，成本高） 加校正因
6、子的自身对照法（准确，但需正确鉴别） 自身对照法（简便，但存在结果不准确的可能） 面积归一化法（我国很少采用）,定量方法（案例）,（1）自身对照法 （2）外标法（对照品）水杨酸 （3）外标法（相对响应因子）,相对响应因子的测定,多浓度平均值法 斜率比法（配制从定量限到限度浓度的系列溶液） CAD 0.91.1 （？，0.81.2）,TLC法,在有关物质检查中，薄层色谱法是常用方法之一，但相对于HPLC法，使用率在不断下降。 特点 能够检测无紫外吸收的杂质（显色、荧光板） 具有一定的专属性（分离效能、高效板） 具有一定的灵敏度（荧光斑点） 作为HPLC的补充,TLC法的基本要求,应规定系统适用性
7、试验要求； 分离度 检测限 方法中要依次明确叙述供试品溶液与对照品溶液的制备、点样量、薄层板、展开剂、展开条件和检测方法。,TLC法的基本要求,用于已知杂质检查时，可用一种或一种以上的一定量已知杂质对照品同时展开，检测，并进行比较； 用于未知杂质检查时，可用供试品溶液或主成分对照品溶液自身稀释对照法； 如同时含有已知杂质和未知杂质，则可杂质对照品法与自身稀释对照法并用。,TLC法的基本要求,不规定杂质斑点数或杂质总量的方法尽量不采用。 无对照溶液仅有供试品溶液，除主斑点外，不允许出现杂质斑点的方法不宜采用（检测限），通常规定杂质斑点数和单一杂质量。 当采用系列自身稀释对照溶液时，可规定估计的杂
8、质总量。,TLC法的应用实例,氯化胆碱 取本品，加甲醇制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液。另取氯化琥珀胆碱对照品与氯化胆碱对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含氯化琥珀胆碱20mg与氯化胆碱0.10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录V B）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一微晶纤维素薄层板上，用正丁醇-水-无水甲酸（67：20：17）为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，在105加热10分钟使显色，对照品溶液应显示两个完全分离的斑点。供试品溶液如显与氯化胆碱相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液中相应的斑点比较，不得更深（0.5%）。（氯化琥珀胆碱）,手性杂质的
9、控制,比旋度 色谱方法 直接拆分（手性柱、手性添加流动相） 间接拆分（衍生化） 系统适用性试验的设计,手性添加流动相,手性色谱柱,手性色谱柱,系统适用性试验典型色谱图,按限度配制系统适用性试验溶液,小结（手性杂质）,原料药通常应设立比旋度 建议采用手性柱色谱方法 建议采用手性杂质出峰在前的系统 建议按限度配制系统适用性试验溶液（尽量避免采用消旋体）,基因毒性杂质的控制,GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES（EMA） 如甲磺酸的甲酯和乙酯；对甲苯磺酸的甲酯和乙酯等,对甲苯磺酸乙酯的测定（LC-MS）,亚异丙基丙酮的测定（GC-MS）,溶出
10、度与释放度,溶出度,溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 口腔贴片应进行溶出度或释放度检査。 分散片应进行溶出度和分散均匀性检查。,释放度在药品检验中的应用,释放度系指药物从缓释制剂、控制制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定条件下释放的速率和程度。 植入剂应进行释放度测定。,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,药典中收载的溶出（释放）度装置,释放度的装置,第一法：缓释制剂、控释制剂 第二法：肠溶制剂（酸中释放量、缓冲液中释放量）方法1、方法2 第三法：透皮贴剂（桨碟法）（相当于USP装置5） 装置6（
11、USP、EP）（Cylinder转筒法） 装置7（只有USP收载） 装置3、装置4,篮法的装置比较,溶出度（释放度）测定装置,USP、EP,透皮贴剂释放度测定装置,USP、EP,透皮贴剂释放度测定装置,透皮贴剂释放度测定装置,仪器的校准,标准片 USP 装置1、2：Prednisone Tablets 装置3：Chlorpheniramine Maleate Extended-Release Tablets 中国药典 水杨酸片 机械校准,测定法（肠溶制剂）,结果判定（溶出度）,结果判定（释放度）,结果判定（释放度肠溶制剂）,酸中释放量,结果判定（释放度肠溶制剂）,缓冲液中释放量,溶出曲线用于药
12、品质量评价,仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。 体外溶出评价可以作为一致性评价的一个方面（自身、仿制药与被仿制药）,如何建立体外溶出条件,基本原则：根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化性质，并参考国内外相关文献资料，建立溶出试验方法。 通常采用多溶出条件下溶出曲线相似性比较的方法 主要参考资料：原研制剂质量标准、国内外药典标准、日本橙皮书（药审中心网站上有相关内容的翻译）、FDA网站溶出度方法的数据库,问题如何建立体外溶出条件,日本橙皮书中卡托普利片的溶出曲
13、线,问题如何建立体外溶出条件,如何建立体外溶出条件,溶出方法：篮法、桨法或对其经过必要改装后的装置（不建议采用非法定仪器或非标准溶出装置） 溶出仪必须经过校正，机械校正（校正方法有待公布） 转速：篮法-50100rpm 桨法-5075rpm 转速的选择应由低到高,如何建立体外溶出条件,溶出介质的体积：5001000ml 待测药物在溶出介质的稳定性 370.5 pH：决定了溶出介质的pH值选择 光：避光措施 其他因素：离子强度,如何建立体外溶出条件（溶出介质的选择）,考察药物在不同pH介质中的溶解性 在确定药物主成分稳定的前提下，至少应选择3种pH值的溶出介质 一般速释制剂：pH值1.2、4.5
14、和6.8 肠溶制剂： pH值1.2、6.0和6.8 pH依赖型：应针对多种pH值溶出介质进行考察，可细分至0.5 水：考察pH值（5.07.0），表面张力 溶出介质应具有一定的区分能力,如何建立体外溶出条件（溶出条件的优化）,酸性介质（pH1.03.0）中的截止时间为2小时 其他pH值溶出介质的截止时间为6小时 在截止时间内，如所有溶出介质中的平均溶出量均未达到85%，可优化条件，至找出一种介质可达到85%以上,如何建立体外溶出条件（溶出条件的优化）,优化顺序 (1) 提高转速：篮法不超过100rpm 桨法不超过75rpm (2) 溶出介质添加物 表面活性剂（从0.01%1.0%,W/V, 依
15、次递增） 人工胃液 人工肠液,如何建立体外溶出条件（溶出曲线的测定）,取样时间点：5或10、15、30、45、60、90、120分钟，之后每隔1小时取样 截止时间 1. 连续两点溶出量均达到85%，且差值在5%以内 2. 当出现溶出饱和现象时，溶出量始终不再增加，此时连续测得的 3个时间点的溶出量的差值小于3.0% 3. 酸性溶出介质中的截止时间为2小时 4. 其他pH值溶出介质中的截止时间均为6小时,如何建立体外溶出条件（溶出曲线相似性比较）,相似因子（f2）时间点以34个为宜（0时除外），但溶出量在85%以上的时间点只能选1个 时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间 除0时
16、外，选取的第一个时间点溶出量的相对标准偏差应不大于20%,如何建立体外溶出条件（溶出曲线相似性比较）,至少有12个单位制剂的溶出数据 仿制制剂与参比制剂平均溶出量的比较 f2的数值大于50，可认为具有相似性 可以利用相关软件计算 注意点 仿制制剂与参比制剂在相同条件下测定 取样点相同 更适合BCS II类制剂（低溶解度、高渗透性）,如何建立体外溶出条件（方法验证）,滤膜的影响考察 活性成分在溶出介质中稳定性 回收率 UV法如能满足要求，建议采用UV法,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,溶出介质的制备,固有溶出,药物的固有溶出速率（Intrinsic Dissolution Rate）常用来衡量药物有效成分的溶出度 代表了每一个固定化合物在固体条件下在溶剂中的溶出特性 该方法是将固体药物有效成分制备成具有已知表面积的压制薄圆片后测定其溶出速率，这种方法排除了表面积和表面电荷对溶出的影响。 用每秒每平方厘米的溶出毫克数表
