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1、深圳九新药业有限公司,清洁验证 徐影,2018年12月10日,讲座内容,清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题,2018年12月10日星期一,2,清洁验证目的,提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清 洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。,3,法规要求,中国新版GMP: 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁
2、状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。,2018年12月10日星期一,4,法规要求,第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素,2018年12月10日星期一,5,欧盟法规,清洁验证 12.70 清洁程序通常
3、应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。 12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。,2018年12月10日星期一,6,12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析
4、方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。 12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。,2018年12月10日星期一,7,12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污
5、染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。 12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。,2018年12月10日星期一,8,12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小
6、区域大致的污染程度。 12.8 分析方法验证 12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。,2018年12月10日星期一,9,FDA的要求,在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求： 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。,FDA的要求,按上述验证
7、计划进行验证工作，记录验证结果。 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。,2018年12月10日星期一,12,什么需要验证,一般来说只有对设备与产品接触的表面进行 清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转 移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌 轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。 一般来说在连续批次生产的情况下，无需在 每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与 方法应该被确立。 PICS JUL 2004,2018年12月10日星期一,13,什么需要验证: FDA “当清洁只用于同一产品的不同批次生 产中（或在原料生产中同一中间体的不 同批）时，公司只需要满足
8、设备的“看 的见的清洁”即可。 这种批次间清洁工艺无需验证.” FDA 清洁工艺的验证 1993年7月,清洁验证的失败案例,1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质，FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发现了副产物及降解物的证据。,2018年12月10日星期一,14,监管要求最终的目标,降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命,2018年12月10日星期一,15,化学污染 ，如活性成分、
9、产品、清洁剂残留,污染类别,16,物理污染，如机械杂质、外来异物,污染类别,17,微生物污染 特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料,污染类别,18,19,污染控制,厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测 设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程 人员：更衣、清洁和人流 物料和废物流向,20,清洁等级,不同产品的批次之间 Product residue 产品残留 Cleaning agents residue, if applicable 清洁剂残留（如适用） 同一产品的批次之间 Cleaning agents residue, if applicable 清洁剂残留（如适用）
10、Degradants 降解物,清洗方法,手工清洗 由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗 自动清洗 由自动控制对容器及管道进行高压冲洗直至干燥的清洗 半自动清洗 结合以上两者的清洗过程,2018年12月10日星期一,21,清洁需注意的要点 清洁速率同流速的关系,湍流公式： NRe=VD/ 其中： V：流速 D：特征距离（管子/管道直径） ：流体密度 ：动态流体粘度,清洁需注意的要点,湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率； 盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）； 在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D2.0 喷淋球的覆盖率检查；
11、溶液分布在喷淋球上部的25%-30%区域 CIP清洗中避免设备底部的积水； 有效、可靠和反复的清洁要求湍流。,24,时间限度,生产完成至清洁开始 清洁完成至干燥开始 同一产品的生产周期中批次之间的清洁频次 对未用的、已清洁的设备进行额外清洁,清洁规程的制定,制定SOP是清洁验证的先决条件； 通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。,清洁规程应考虑以下因素： 设备的设计，如材质、可拆卸程度、难清洗的位置等,26,清洁规程,清洁规程应考虑以下因素： 生产工艺：待去除残留物的特性（如油性、脂肪性、水溶性等）,27
12、,清洁规程,制造产品的类型和数目 产品处方/材料的特性 评价清洁过程的潜在问题,清洁规程应考虑以下因素： 操作人员：人工清洗或在线清洗,29,清洁规程,物料和工具 物料和工具的控制 清洁剂的选择 变更控制规程应对任何的清洗物料和清洗工具的改变进行评估,30,清洁规程,SOP 内容,准备程序,文档记录程序, ,拆卸程序 清洁程序 完成程序 检查程序 干燥程序,打包/覆盖/储藏程序,清洁后文档记录程序,设备清洁失效程序,使用前检查程序,准备空间，工具与清洁剂,状态标签，检查单，清洁与使用记录, ,Exploded diagrams or digital photos或数 码照片 Step-Wise
13、, Tools, TACT, Measures 工具，篮筐，推车的清洁 方法与工具，检查部位 环境/控制,材料，处理，部位,再次标签，清洁与使用记录,Dating Requirements, 再清洁要求,失效验证，包裹/封盖的完整性,第4模块 SOP制定 第28页,清洁验证程序,包括以下内容: 策略 可接受的残留限度 计划及执行,32,清洁验证策略,包括以下步骤进行选择： 最坏条件产品 最坏条件设备 定义污染限度的科学依据 取样方法 分析方法,33,最坏条件产品-目标化合物选择,一般药品都由活性成分和辅料组成。 对于接触多个产品的共同设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所
14、有残留物都制定限度标准并一一检测 通常清洁的过程是个溶解的过程 从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。 相对于辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。,毒性 在清洗时的溶解度 已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高） 清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物,最坏条件产品的选择,36,最坏条件产品的选择,基于以下条件： Pharmacological activity 药理 Solubility 溶解性 Concentration 浓度 A
15、nalytical detection 分析检测限度 根据产品的相似性进行分组，如活性成分相同但规格不同，或活性成分相同但辅料不同 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 产品在类似的设备上进行生产并采用相同的清洁程序,目标化合物选择,目标化合物选择依据,从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B，C，D 从溶解性方面来讲，D产品属于微溶 除产品D外，其他均没有已知的清洗问题 除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题 基于上核定帅，产品A与产品D确定为清洗验证的标记产品,39,最坏条件设备的选择,如果设备具备以下条件，可进行分组： 完全相同，可互换，并
16、采用相同的清洁规程 多个活性成分共同接触 某个产品/活性成分单独使用 哪些设备是包括在清洁验证中的，哪些设备是不包括在清洁验证中的 操作原理相同，清洁规程相同，可是产品的接触表面积不同（产品接触面积以计算残留限度的接受标准。 ），但可互换 产品接触的设备-直接接触产品的设备，例如：溶液罐、储存桶。对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染；,非产品接触的设备-在生产工艺中涉及，但没有和产品直接接触的设备，例如：封闭设备的外表面。对于非产品接触设备的无效清洁一般不会造成产品间的交叉污染； 非直接或偶然接触产品的设备-在生产工艺中涉及，没有和产品直接接触，但有可能污染产品的设备，例如：冷冻干燥仪或盘式干燥仪的内表面、机械监护装置的内部，还有某些情况下地面、墙面和天花板。对于非直接产品接触设备的无效清洁，有可能造成产品间的交叉污染。 通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非产品接触的设备，非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。一次
