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1、血栓疾病的基础及抗栓治疗策略,提纲,1.生理性凝血与抗凝血机制 2.血栓形成的机理 3.抗血小板药物作用靶点 4.抗凝药物作用靶点 5.溶栓药物作用靶点 6.神经科抗栓药物选择 7.血栓与止血临床检验监测,临床常见的血栓性疾病,脑血栓形成 脑栓塞 心肌梗塞 肢体动脉栓塞 肠系膜动脉栓塞 肺栓塞 肾栓塞 脑静脉窦血栓形成 肢体深静脉血栓形成,临床常用的抗栓药物,阿司匹林 氯吡格雷（波立维） 肝素 低分子肝素 华法林 阿加曲班（达贝） 利伐沙班（拜瑞妥） 尿激酶 重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）,疑问,脑血栓形成 脑栓塞 心肌梗塞 肢体动脉栓塞 肠系膜动脉栓塞 肺栓塞 肾栓塞 脑静脉窦血栓
2、形成 肢体深静脉血栓形成,阿司匹林 氯吡格雷（波立维） 肝素 低分子肝素 华法林 阿加曲班（达贝） 利伐沙班（拜瑞妥） 尿激酶 重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）,?,血管中流动的血液为什么不凝固 破损的血管为什么能止血,生理状态下,病理状态下 1.血栓是怎样形成的？ 2.抗血栓药物是如何发挥作用的？ 3.不同的血栓疾病如何选择不同的抗血栓药物？,什么是血栓？ 血栓的组成成份和分类？,血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。 血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的； 血栓栓塞是指
3、血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管。,血栓的分类,（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成； （2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成； （3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。 （4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓。,临床上血栓分类,动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓 动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。 静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传
4、性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6 等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞。 微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。,第一节 生理性止凝血 和血栓形成机理 Hemostasis & Thrombosis,高凝状态,组织因子释放、接触激活,血液淤积、流速变慢,血栓形成的条件 （1856 年Virchow 血栓形成理论 ）,一、血管细胞与 血栓形成,内皮损伤是血栓形成的基础,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,内皮损伤诱发血栓形成示意图,
5、凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,二、血小板与 血栓形成,血小板与血栓形成,人血小板由骨髓巨核细胞产生，生存期为7-10d 动脉血栓形成三个阶段：血小板黏附，血小板聚集和释放，凝血机制激活,血小板聚集 形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的
6、内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,血小板的粘附、激活和聚集,凝血启动环节血小板活化（三种连续反应）,黏附反应,Von Willebrand,血小板,胶原,整合素糖蛋白受体,胶原受体,粘性变态,释放反应,血小板,、vW、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、血小板源性生长因子、转化生长因子,ADP、ATP、Ca2+,粘集反应,ADP、血栓素A2、Ca2+,血小板,血管壁受损,血小板迅速黏附于内皮下组织,血小板聚集并释放代谢产物,血栓形成,血小板膜糖蛋白和的复合物（GP/ 为纤维蛋白原受体） 血浆纤维蛋白原 细胞外Ca2+,是指血小板被激活后，把细胞内存储内容物和激活
7、过程中代谢产物释放到胞外,血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成团，其实质是依赖Ca2+的纤维蛋白原桥联过程，在Ca2+的作用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜GP /相联,血小板与血栓形成,三、凝血与抗凝机制,抗凝机制,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,血管壁,血小板,凝血系统,抗凝及纤溶系统,凝血与抗凝机制的病理生理基础,血管中流动的血液为什么不凝固 破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血 血栓,抗凝 出血,生理促栓抗栓平衡,防止自发性出血 局部形成血凝块避免血液从破口丢失 修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动,凝血因子与凝血过程,血液由
8、流动状态变为凝胶状态称血液凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂的酶促反应和分子聚合过程。,凝血因子 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙离子 易变因子 不存在 稳定因子 抗血友病因子 Christmas因子 Stuart-Power因子 血浆凝血活酶前加速素 Hegeman因子 XIII 纤维蛋白稳定因子 PK 激肽释放酶原 HMWK 高分子量激肽原,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK) 大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子 除TF外，都存在于血浆； 除FIV（Ca2+）外，均为蛋白
9、质。 正常情况下，所有因子都处于无活性状态,分为三个阶段，两个途径 （内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶活酶形成 第二阶段：凝血酶形成 第三阶段：纤维蛋白形成,内源性凝血,心血管内膜受损 血液接触内皮下胶原, （接触因子）,a （活化接触因子）,相继激活、,a,、 Ca2+、 磷脂、PF3,凝血酶原复合物,Ca2+、PF3,外源性凝血,组织损伤,释放,（组织因子）,a,Ca2+,、 Ca2+、 磷脂、PF3, （凝血酶原）,a （凝血酶）,a （纤维蛋白稳定因子）,Ca2+,纤维蛋白原 （不溶的） （溶胶状态）,纤维蛋白 （不可溶的凝块） （凝胶状态）,正常凝血过程（瀑布学说）,IIa因子在凝
10、血机制中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因
11、子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,体内正常抗凝系统 细胞抗凝机制 体液抗凝机制,正常抗凝系统,细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞 肝细胞,吞 噬 清 除,凝血过程有关 物质和产物,体液抗凝作用,AT- TFPI 肝素 a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子 APC +PS 激活纤溶 a/TM PC,（肝和内皮细胞合成）,TFPI 组织因子途径抑制物 AT-抗凝血酶 Pc、Ps TM血栓调节蛋白,Ca2+,纤维蛋白溶解系统的作用,
12、纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K a （+） 纤溶酶原 纤溶酶 PL 纤溶酶抑制物 （+） 水解 X 纤维蛋白及 纤维蛋白 纤维蛋白原 降解产物 D-二聚体等,t-PA u-PA内皮细胞（肾小球）,PLG,血小板聚集,（-）,（-）,最重要的生理性抗凝系统,第二节 抗血栓药物,抗栓 抗血小板 抑制血小板的粘附和聚集 抗凝血酶 抑制凝血酶的产生和活性 溶栓/纤溶 降解纤维蛋白血栓,血栓性疾病的治疗,一、抗血小板药物,环氧化酶Cox抑制剂：阿司匹林 联合的TXA2 ADP受体拮抗剂 噻氯匹定(抵克力得) 氯吡格雷(波立维) 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体 abcixima
13、b 阿昔单抗 KGD环肽 integrelin 非肽类 tirofiban lamifiban 口服 fradafiban xemilofiban,抗血小板药物,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素,内源性 ADP释放,血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）,血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷酸二脂酶,花生四烯酸,阿司匹林 （）,TXA2,血栓形成,潘生丁 培达 （）,阿司匹林 （）,血管收缩,抵克力得 波立维 (-),血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂（）,
14、激活,VWF,抗血小板药物分类及作用 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶（PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP cAMP 5AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+） GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成,波立维,（一） 阿司匹林 (Aspirin),药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧化酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.,用法用量,剂量 普遍推荐剂量：75-150mg po qd，大剂量未增加疗效，确增加了出血风险 阿司匹林普通制剂于晨起68时服用，药效高，体内排泄和消除慢 阿司匹林肠溶制剂晚餐后3060 min是服用最佳时间，因为需34 h才达血药峰值，且1824时是人体新血小板生成的主要时段。 联合用药 预防冠脉支架后血栓形成，可与ADP受体拮抗剂联合使用,不良反应 主要为出血（胃肠道、颅内出血） 胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等 阿
