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1、肿瘤内科与综合治疗进展,胡国清,内 容 简 介,一.肿瘤内科治疗的 发展和现状 1.肿瘤的发病情况 2.内科治疗发展情况 3.内科治疗水平及进 展状况,二.内科与综合治疗的原则和策略 1.综合治疗 2.细胞增殖动力学: 分四小部分 3.剂量强度 4.根治性化疗 5.克服耐药 三.展望,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤的发病情况: 癌症发病率逐年增加,近10年来更明显 WHO 1998年估计: 新发病例1000万/年 死于癌症600-700万/年 预计2020年新发病例1470万/年 我国(90年代初)新发病例160万/年, 现有患者300万,死于癌症130万/年,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内
2、科治疗发展情况 1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 1948年MTX(抗叶酸药)治疗白血病有效 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 1956年放线菌素D(ACTD)治疗肾母细胞瘤、 绒癌有效 1957年合成CTX、5-Fu,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗发展情况 1967年分离出ADM 1971年DDP临床应用, 第2、3代铂类已上 市 20世纪80年代后期NVB、PTX(紫杉醇) 用 于临床 20世纪80年代后期开发出5-HT3和G-CSF, 使化疗的最大障碍骨髓抑制及严重呕吐 取得突破性进展,对推动肿瘤内科治疗 起到重要的作用,肿瘤内科治疗的发展和现
3、状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33% 1957 微小转移灶 60Co机 1961 直线加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 辅助化疗 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 41% 1980 保守手术 快中子治疗 生物治疗 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49%
4、 1985 与其他治疗 热疗 初次化疗 方法结合 解决耐药 三维放疗 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残存肿瘤,肿瘤内科治疗的发展和现状,美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28% 70% 骨关节 20% 64% 神经母细胞瘤 25% 61% 脑和其他神经系统 35% 60% 肾母细胞瘤 33% 92% Hodgkin病 52% 92% 急性淋巴细胞白血病 4% 78% 急性粒细胞白血病 3% 28% 非Hodgkin淋巴瘤 18% 69%,肿瘤内科治疗的发展和现状,内科治疗的水平 内科治疗取得根治性疗效的肿瘤(治
5、愈率30%) 淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童 肿瘤、急性白血病 术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤:乳腺癌、 大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤 可以明显延长生存期(治愈率30%)的晚期肿瘤: SCLC、NSCLC、大肠癌、胃癌、卵巢 癌、头颈部癌 有一定疗效但未证明能延长生存期的肿瘤:肾癌、 黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗的水平 1. 可以根治的肿瘤(治愈率30%) 滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2. 可延长生存时间(治愈率30%) 急性粒细胞白血病 成人
6、急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤 3. 姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗的水平 4. 综合治疗可提高疗效 (1)术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 (2)先化疗后手术 骨肉瘤(各期) 乳腺癌(期 ) 肺癌(A期) 卵巢癌 (3)不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 (4)放化疗同时进行(尤文瘤模式) 尤文瘤 肺癌 (5)化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌,肿瘤内科治疗的发展和现状,多种肿瘤化疗疗效进
7、展状况 绒癌(轻中度):单用MTX或联合ACTD治愈率90%; 严重病例: 60% 儿童急淋;CR 95%,治愈率50% 播散性HD:MOPP方案CR 60-80%,治愈率 40- 50%;MOPP/ABVD交替使用无病生存率75% NHL:CHOP方案无病生存率30-40%;M-BACOP 等方案,无病生存率50-60% Burkitt淋巴瘤:、期单用CTX即可治愈 急粒;DNR+Ara-C方案CR50%,肿瘤内科治疗的发展和现状,多种肿瘤化疗疗效进展状况 睾丸癌:VBP方案CR50-70% 肾母细胞瘤:局部手术和/或放疗+ACTD治愈率80% 卵巢癌:ADM+DDP方案CR40% 成骨肉瘤
8、:术后HD-MTX+ADM+DDP无病生存率 50-70% 小细胞肺癌(局限期):CR40-60% 乳腺 癌(绝经前、根治术后):CMF辅助化疗20年 总生存率47%,单纯手术24%; 、 期术后辅助 化疗(FAC方案)10年总生存率54%,单纯手术33%,内科与综合治疗原则和策略(一)综合治疗 1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式,综合治疗定义,根据病人身体状况,肿瘤病理分类 侵犯范围(病期)和发展趋势 有计划、合理应用现有治疗手段 以期较大幅度提高治愈率, 改善病人生活质量 它重视病人身体和疾病两方面 不排斥任何有效方法,综合治疗原则,1、目的要明确,安排顺序要符 合肿瘤细
9、胞生物学规律 2、安排要合理,综合治疗原则,1、目的要明确,安排顺序要符 合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面: 局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下,为复发创造条件,处理病人应首先明确以下三点,(1)病人的机体状况 特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为: 第一阶段 尽可能除去肿瘤; 第二阶段 使病人体力各方面得到恢复, 尤其是免疫和骨髓功能, 以后视情况再进行强化治疗, 治疗后还需不断提高病人免疫力,(2)、局限与播散,要抓住主要威胁或首先需解决的问题 局限而播散趋向较小的肿瘤: 如NSCLC 手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤: 小细胞肺癌 化疗
10、、手术、放疗,(3)、治疗的益处和负担,手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用 衡量增加一种治疗给病人带来的得失 根治性治疗应尽可能保留器官,2、安排要合理,要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案 NSCLC局部控制相对是主要问题, SCLC多数诊断时即为播散性, 化疗为首选,个体化治疗原则,具体病人的预期寿命 病人对治疗的耐受性 期望的生存质量 病人的愿望 各种肿瘤的异质性 根据以上内容科学设计综合治疗方案,生存率与生存质量并重原则,病人预期寿命是否因治疗而延长 病人生存质量是否因治疗而改善 病人生活依赖性是否因治疗而改变 综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量
11、提高,综合治疗的模式,放疗与化疗联合 理由: 相互补充,放疗用于局部处理,化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性,如5FU、DDP、HU 放疗可减少肿瘤细胞数量,降低耐药性 化疗敏感肿瘤,如恶性淋巴瘤,常在原巨大肿块部 位复发,放疗可增加细胞毒作用,方式,先放疗后化疗:部分乳腺癌 先化疗后放疗:恶性淋巴瘤、小细胞肺癌 放化疗同时:尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤 交替进行:头颈部肿瘤,手术、放疗、化疗联合,理由: 减少局部复发机会术后放疗 缩小手术范围,增加手术切除机会术前 放疗,如头颈肿瘤 降低远处转移术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗,方式:,术后放、化疗:乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉
12、瘤 术前化疗:骨肉瘤(各期)、乳腺癌(期)、肺癌(A期)、小细胞肺癌 术前放疗:肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管,放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等 术中放疗:胰腺癌等消化道肿瘤,癌症多学科综合治疗研究趋向,加强细胞分子生物学预测和预后因素研究 采用循证医学研究,临床随机对照研究方法为基本有效证据方法 疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标,并引入了病理学缓解的概念 各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择,手术、化疗、放疗,(二)细胞增殖动力学,现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期 增殖周期又分为G1、S、G2、M期 S 期对干扰核酸合成的药物较敏感
13、M期对长春碱类、鬼臼类敏感 烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用,此类药物称为周期非特异性药物 (CCNSC) 只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异 性药 物(CCSC) G0期对各类药物均不敏感,是复发根源、化疗难题,(二)细胞增殖动力学,两类药物特性比较 CCNSC对癌细胞的作用较强而快,迅速杀死癌细胞 CCSC作用较弱而慢,需一定时间才发挥杀伤作用 CCNSC剂量反应曲线接近直线,杀伤力随剂量增加 而增加,剂量增加一倍,杀伤癌细胞的能力可增加 数倍或数十倍 CCSC剂量反应曲线是一条渐进线,小剂量时类似于 直线,达一定剂量后不再上升,出现平坡 CCNSC宜一次推注,CCSC则宜慢滴、肌注或口服,(二)细胞增殖动力学,细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义 1.数量概念: 机体肿瘤细胞数少时,化疗效果最好,化疗效果与细胞数成反比,一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010 -1012 (约10-1000g),能使细胞数减少2-3个对数级,就可达CR,CR时残存瘤细胞数仍可达109 - 1010 (1-10g)。诱导阶段达CR,只是根治的第一步,继续强化治疗,使残存细胞数降低到106以下、机