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1、1 抗菌药物临床药理学抗菌药物临床药理学 复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所 Clinical Pharmacology of Antimicrobial agents 内 容内 容 一药物代谢动力学的基本概念 二抗菌药物的体内过程特点 三抗菌药物PKPD的临床意义 四抗菌药物TDM的适应证 一药物代谢动力学的基本概念 二抗菌药物的体内过程特点 三抗菌药物PKPD的临床意义 四抗菌药物TDM的适应证 宿主病原菌抗菌药物相互关系宿主病原菌抗菌药物相互关系 1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.
2、 2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739. 3.默克诊疗手册17版：1269 药代动力药代动力学学 抗菌药物抗菌药物 敏感性敏感性(MIC/MBC) 病原菌病原菌 宿主防御系统宿主防御系统 患者患者 治疗作用/ 不良反应 治疗作用/ 不良反应 耐 药耐 药 感 染感 染 机体对药物的作用机体对药物的作用 药物药物 机体机体 吸收、分布、代谢、排泄 （ 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程）过程） 孕妇 新生儿 乳妇 老年人 孕妇 新生儿 乳妇 老年人
3、肾功能减退 肝功能损害 肾功能减退 肝功能损害 组织储备 游离结合 组织储备 游离结合 血液 游离结合 血液 游离结合 肝 药物代谢 肝 药物代谢 肾 药物原形、 代谢物 肾 药物原形、 代谢物 作用部位 游离结合受体 作用部位 游离结合受体 药物药物 口服肌注静注口服肌注静注 药物的体内过程药物的体内过程 药物在人体内吸收药物在人体内吸收(absorption) 、分布、分布 (distribution)、代谢、代谢(metabolism) 、消除、消除 (excretion) 过程（过程（ADME）以数学图解和 方程式计算来表示其规律 ）以数学图解和 方程式计算来表示其规律. 临床药物代谢
4、动力学临床药物代谢动力学 (Clinical Pharmacokinetics)(Clinical Pharmacokinetics) 2 房室模型房室模型(compartment model)简图简图 中央室中央室 周边室周边室 一房室一房室 K12 K21 K10 Kel 二房室二房室 药物药物 不同剂量及途径给药后药-时曲线不同剂量及途径给药后药-时曲线 Time After Drug AdministrationHoursTime After Drug AdministrationHours 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 02345678910 drug Serum C
5、oncentration(g/ml) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 02345678910 drug Serum Concentration(g/ml) Time to Peak Concentration Maximum Serum Drug Concentration Peak of Serum Concentration MIC 中毒浓度中毒浓度 主要药代参数主要药代参数 (main pharmacokinetic parameters) ? 药时曲线、药时曲线下面积药时曲线、药时曲线下面积 (area under the concentration-time curve
6、,AUC) 药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况， 曲线下面积即称药时曲线下面积 药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间而变迁的情况， 曲线下面积即称药时曲线下面积 生物半衰期生物半衰期 (biological half-life T1/2) 药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期 药物自体内消除半量所需时间 吸收半衰期(T1/2ka) 分布半衰期分布半衰期(T1/2 ) 消除半衰期消除半衰期 (T1/2ke、 、T1/2) 主要药代参数主要药代参数 分布容积分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 药物在体内分布房室的大小，表观分布容
7、积药物在体内分布房室的大小，表观分布容积 清除率清除率(clearance, CL) 药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除 的速率，总体清除率 药物经肾、肝、肺和皮肤等各种途径自体内清除 的速率，总体清除率(CLtotal)和肾清除率和肾清除率 (CLrenal) 血管外给药：血管外给药： Cmax(peak concentration) ：吸收过程中的最大浓度，反映制剂 疗效和毒性水平。 ：吸收过程中的最大浓度，反映制剂 疗效和毒性水平。 Tmax：Cmax时的时间，反映药物的吸收速度时的时间，反映药物的吸收速度 AUC： 评价药物的吸收程度；： 评价药物的吸收程度； 生物利用度：药物
8、吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制 剂质量的重要指标 生物利用度：药物吸收进入血液循环的程度和速率，评价药物制 剂质量的重要指标 主要药代参数主要药代参数 I期临床试验I期临床试验新药临床评价新药临床评价 药动学参数 感染病种类 病原菌 药动学参数 感染病种类 病原菌 制订合理的给药方案制订合理的给药方案 血管外生物利用度 测定 血管外生物利用度 测定 筛选新药的品种或制剂筛选新药的品种或制剂 药动学在抗菌药物应用药动学在抗菌药物应用 3 13 吸收过程吸收过程 口服12h口服12h 肌注0.51h肌注0.51h 速度（速度（Tmax） 吸收给药量吸收给药量 80908090205020
9、50甚少或不吸收甚少或不吸收 吸收给药量8090以上吸收给药量8090以上 氯霉素、 克林霉素、 头孢氨苄、 头孢拉定、 阿 莫西林、 多西环素、 利福平、 异烟肼、甲硝唑、 氟胞嘧啶、 氯霉素、 克林霉素、 头孢氨苄、 头孢拉定、 阿 莫西林、 多西环素、 利福平、 异烟肼、甲硝唑、 氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、 依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、 加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他 夫定 、拉米夫定 、氧氟沙星、洛美沙星、 依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、 加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他 夫定 、拉米夫定 吸收过程吸收过
10、程 吸收给药量3060以上吸收给药量3060以上 氨苄西林、四环素等、红霉素、 林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、 环丙沙星 氨苄西林、四环素等、红霉素、 林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、 环丙沙星 吸收过程吸收过程 吸收甚少或不吸收吸收甚少或不吸收 0.5%3% 头孢类（大多品种） 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 两性霉素 B 头孢类（大多品种） 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 两性霉素 B 吸收过程吸收过程 中、轻度感染中、轻度感染 细菌敏感且易吸收药物细菌敏感且易吸收药物 危重感染危重感染静滴或静注静滴或静注 吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低 肺部感染 上尿路感染 肺部感染 上尿路
11、感染 如林可霉素、磷霉素钙盐、诺 氟沙星 如林可霉素、磷霉素钙盐、诺 氟沙星 选用口服抗菌药物时注意事项选用口服抗菌药物时注意事项分布特点分布特点 肝、肾、肺等 血供丰富组织 肝、肾、肺等 血供丰富组织 脑、骨、前列腺 脑脊液、痰液等 脑、骨、前列腺 脑脊液、痰液等 药物浓度药物浓度 高高 药物浓度药物浓度 低低 4 骨骨 克林霉素 林可霉素 磷 霉 素 氟喹诺酮类 克林霉素 林可霉素 磷 霉 素 氟喹诺酮类 血浓度的0.32倍血浓度的0.32倍 分布特点分布特点 分布特点分布特点 前列腺前列腺 氟喹诺酮类 大环内酯类 氟喹诺酮类 大环内酯类 SMZ TMP 四环素类四环素类 浆膜腔和关节腔浆
12、膜腔和关节腔 大多药物可分布至各体腔 及关节腔，局部药物浓度 可达血药浓度的 大多药物可分布至各体腔 及关节腔，局部药物浓度 可达血药浓度的50100 分布特点分布特点 分布特点分布特点 脑脊液脑脊液 脑膜炎症脑膜炎症(+)()csf MIC 氯霉素、氯霉素、SD、SMZ、TMP 吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇 甲硝唑 美洛西林、拉氧头孢 无环鸟嘌呤、阿糖腺苷 氟康唑 吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇 甲硝唑 美洛西林、拉氧头孢 无环鸟嘌呤、阿糖腺苷 氟康唑 分布特点分布特点 脑脊液脑脊液 脑膜炎症(+)csf MIC脑膜炎症(+)csf MIC 青霉素G、羧苄西林（绿脓除外） 头孢唑肟
13、、头孢他啶、头孢曲松、头孢 噻肟、头孢呋辛、氨曲南、 四环素、磷 霉素 环丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 万古霉素 青霉素G、羧苄西林（绿脓除外） 头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢 噻肟、头孢呋辛、氨曲南、 四环素、磷 霉素 环丙沙星、培氟沙星 阿米卡星 万古霉素 分布特点分布特点 脑脊液脑脊液 脑膜炎症脑膜炎症(+)csf MIC 链霉素庆大霉素 妥布霉素红霉素 酮康唑（ 链霉素庆大霉素 妥布霉素红霉素 酮康唑（800mg/日） 苯唑西林 日） 苯唑西林 5 分布特点分布特点 脑脊液脑脊液 脑膜炎症脑膜炎症(+)CSF(-) 苄星青霉素两性霉素B 林可霉素多粘菌素B 克林霉素 酮康唑（400m
14、g/日） 苄星青霉素两性霉素B 林可霉素多粘菌素B 克林霉素 酮康唑（400mg/日） 其脂质体可进 入脑脊液，为 同期血浓度的 50%60%，脑 膜炎症时可达 80% 其脂质体可进 入脑脊液，为 同期血浓度的 50%60%，脑 膜炎症时可达 80% 分 布 特 点 分 布 特 点 血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值胎儿/母体血浓度比值 50100 四环素类 氯霉素 磺 胺 呋喃妥因 羧苄西林 氟喹诺酮类 四环素类 氯霉素 磺 胺 呋喃妥因 羧苄西林 氟喹诺酮类 分 布 特 点 分 布 特 点 血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值胎儿/母体血浓度比值 30
15、50 庆大霉素链霉素 卡那霉素两性霉素B 青霉素G 氨苄西林 头孢哌酮克林霉素 庆大霉素链霉素 卡那霉素两性霉素B 青霉素G 氨苄西林 头孢哌酮克林霉素 血胎盘屏障穿透性血胎盘屏障穿透性 胎儿/母体血浓度比值胎儿/母体血浓度比值 1030 妥布霉素 阿米卡星 苯唑西林 头孢唑林 头孢曲松 红霉素（碱） 妥布霉素 阿米卡星 苯唑西林 头孢唑林 头孢曲松 红霉素（碱） 10 头孢噻吩 头孢拉定 头孢噻吩 头孢拉定 分 布 特 点 分 布 特 点 氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸 结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无 抗菌活性 氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸 结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无 抗菌活性 异烟肼
16、、磺胺：肝内乙酰化代谢 物，活性下降 异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢 物，活性下降 利福平：肝内乙酰化，活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降 头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性 原形，代谢物自肾或肝胆系统排 出体外 原形，代谢物自肾或肝胆系统排 出体外 代 谢 代 谢 抗菌药物在肝脏中的代谢抗菌药物在肝脏中的代谢 肾排泄：大部分药物肾排泄：大部分药物 肝胆系排泄：部分肝肠循环肝胆系排泄：部分肝肠循环 粪中排出：口服吸收差者粪中排出：口服吸收差者 其他：唾液、泪液、 支气管分泌物、 痰液、乳汁等 其他：唾液、泪液、 支气管分泌物、 痰液、乳汁等 排 泄 排 泄 抗菌药物的排泄抗菌药物的排泄 6 肾排泄肾排泄 青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等 大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄 少，尿中亦可达有效浓度 大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄 少，尿中亦
