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1、产ESBL肠杆菌感染的治疗选择,西安交通大学医学院第一附属医院 呼吸与危重症医学科 石志红,肠杆菌科,埃希氏菌属：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌 克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌 沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌 变形杆菌属：条件致病菌 沙门氏菌属：伤寒与副伤寒 志贺氏菌属：通称痢疾杆菌 耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌,ESBLs,Extended-spectrum -lactamases：超过150种 超广谱内酰胺酶：能分解青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类抗生素，
2、使这些类抗生素对细菌无效或使细菌对这些药物耐药。 存在于：克雷伯氏菌、大肠杆菌，也可见于沙门氏菌、变形杆菌属、柠檬酸杆菌、摩根氏杆菌、黏质沙雷氏菌、赤痢志贺氏杆菌、绿脓杆菌及不动杆菌。 检测 纸片法：克拉维酸 MIC法,1940年，首先在大肠埃希菌发现青霉素酶， 1956年，在芽孢杆菌发现头孢菌素酶， 90年代产内酰胺酶肠杆菌愈演愈烈。而内酰胺酶也由普通酶进展至广谱酶(ESBL),产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高，危害严重,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007
3、; 51(6):1987-94.,对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗,死亡率,产ESBL菌株降低致病菌对抗菌药物的敏感率，增加治疗困难,头孢他啶,头孢噻肟,头孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉维酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,亚胺培南,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,产ESBL肺炎克雷伯菌对大多数抗
4、菌药物的敏感率明显下降，但对亚胺培南依然高度敏感,对2005-2007年自Milad 医院入院时间48h患者检出的202株肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株检出率及敏感率调查,产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率呈上升趋势,2005年-2009年CHINET细菌耐药性监测,产ESBL菌株检出率(%),1.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 2.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 3.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 4.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 5.汪复等.
5、中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重 产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药 我国CHINET细菌耐药性监测结果显示：产ESBL肠杆菌对三、四代头孢菌素的耐药率高达85.8%和36.9%,压力 对策？,产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的高危因素及临床预后,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,研究介绍,研究背景,在院内感染中，G-菌耐药问题日趋严重 据英国统计：ICU中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌对第三代头孢菌素耐药率较高 因为很难区分定
6、植与感染，所以目前对产ESBL菌感染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,研究目的和设计,阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危险因素和死亡率,一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究 数据来源于：1997年1月至1999年12月因大肠埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就诊患者的临床微生物学报告,研究目的,研究设计,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,主要研究结果,Bin Du,et al. Intensive C
7、are Med .2002;28:17181723,之危险因素,既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,头孢菌素对细菌的选择性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因,敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株,三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物 本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17
8、181723,既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,多变量回归分析显示，既往使用 三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素 OR=4.146(95% CI:1.448-11.875,P=0.008),主要研究结果,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,之治疗,采用三代头孢菌素治疗肠杆菌感染，患者死亡风险增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;2
9、8:17181723,死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患者占66.7%；而采用亚胺培南治疗的患者仅占4.8% 采用三代头孢菌素治疗的40例患者，其中14例(35%) 死亡；而采用亚胺培南治疗的19患者，仅1例(5.3%)患者死亡 亚胺培南治疗显著降低死亡风险,采用三代头孢菌素治疗肠杆菌感染，患者死亡风险增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,采用三代头孢菌素治疗,患者死亡率明显增加,死亡率,14/40,7/45,P=0.038,采用亚胺培南治疗,患者死亡率明显下降,死亡率,1/19,20/66,P=0.033,结论,既往使
10、用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素 采用头孢菌素治疗肠杆菌感染增加患者死亡风险 因此，慎用头孢菌素尤其是三代头孢菌素，有利于降低产ESBL肠杆菌感染，改善患者预后,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:17181723,研究介绍,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,四代头孢菌素(头孢吡肟)与亚胺培南治疗ICU院内肺炎的疗效对比,研究背景,ICU中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为10-25%，病死率高达
11、22-71%，所以在明确诊断前，足量的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的 头孢吡肟是四代头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟治疗院内肺炎的疗效,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,研究简介,目的 ICU中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者的疗效,设计 一项随机、对照、双盲研究 符合标准的患者，随机给予头孢吡肟(n=108,2g,每天3次)或亚胺培南 (n=101,500mg,
12、每天4次)治疗,主要终点疗效评估指标：临床应答率 安全性评估：所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周2次，治疗结束后72小时内再评估一次,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,主要研究结果,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,导致院内肺炎的主要病原体,亚胺培南有效治疗ICU院内肺炎,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents
13、 And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,亚胺培南治疗ICU院内肺炎的临床有效率达74%，治疗铜绿假单胞菌所致院内肺炎的临床有效达72%,临床有效率,23/32,75/101,四代头孢菌素对产ESBL致病菌所致院内肺炎患者的疗效不佳,采用四代头孢菌素治疗，近1/3的产ESBL菌感染患者治疗失败,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,亚胺培南与头孢吡肟治疗产ESBL菌所致的院内肺炎，有效率相差30%(100% vs 69.2%),头孢吡肟损害
14、患者肾功能,采用头孢吡肟治疗的患者，其中5例出现肾功能的改变(4例患者肾功能进一步恶化，1例患者出现间质性肾炎) 采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变,头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全的患者需慎用此药物治疗 ？,G. Zanetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,结论,本研究显示，对于产ESBL菌所致院内肺炎，亚胺培南与头孢吡肟的有效率相差30%(100% vs 69.2%) 采用头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进一步恶化依据Ccr调整剂量,G. Z
15、anetti,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy.2003;47(11):3442-3447,目前产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，而产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重 面对产ESBL肠杆菌感染，已有抗菌药物(头孢菌素)已不能满足治疗所需：头孢菌素增加产ESBL肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和死亡风险,研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产ESBL肠杆菌感染，是产ESBL肠杆菌感染的首选,如何解决？,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),
16、左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究,(n=35),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%,一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析 非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星,Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,使用碳青霉烯类治疗，是降低产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者死亡率的独立相关因素,对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者14天及28天病死率进行多变量分析，结果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素,Pat
