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1、http:/,缺血再灌注损伤 Ischemia Reperfusion Injury,案例版,潍坊医学院 病理生理学教研室,第十三章,http:/,患者，男性，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死（前间壁）。体检：BP 100/75 mmHg，HR 37次/分，率齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。 入院后约1小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓（30 min滴完）。用药完毕患者胸痛即消失，但用药后约10min时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，BP 90/60 mmHg。立即给予除颤，同时给予利
2、多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常。,复查心电图为广泛前壁心肌梗死。,http:/,概 述,1,发病机制,3,机体的功能及代谢变化,4,本章主要内容,防治的病理生理学基础,5,原因及影响因素,2,http:/,大纲要点,2,熟悉氧反常、钙反常、pH反常、无复流现象、呼吸爆发的概念,掌握缺血-再灌注损伤、钙超载概念、发病机制,3,熟悉缺血-再灌注损伤的原因和条件 心、脑缺血-再灌注损伤变化特点,4,了解防治的病理生理基础,http:/,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。,认识就从这简单现象开始,简 史,http:/,
3、年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重,http:/,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 年，Greenber等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。,http:/,http:/,缺血-再灌注损伤概念,缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI，I/R） 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损 伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化 的综合症。,从实践到理论的总结,1.可逆损伤 ; 不可逆损伤 2.具有器官普遍性:如心
4、、脑、肠、肾等,http:/,第一节 IRI原因及影响因素,原因 引起血流重新恢复的因素 全身性因素 休克；心脏骤停后心、脑复苏；体外循环的建立与撤除等。 局部性因素 某一器官缺血后血流恢复或某一血管再通后：器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、动脉搭桥术、PTCA、溶栓疗法等。,http:/,PTCA,Percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA,Percutaneous transluminal coronary angioplasty,http:/,http:/,Langendorff 心脏灌流装置,http:/,实验与临床资料
5、证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤,http:/,影响因素 缺血时间： 缺血时间过短或过长 都不易发生 缺血部位：氧需求量高的器官易发生 ；缺血 后侧支循环不易形成者易发生 再灌注条件： 一定程度低压、低温、低PH、 低钠、低钙液 缺血前状态：基础疾病；缺血预适应,http:/,大鼠在体心再灌注时缺血时间对IRI的影响,http:/,缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。 有研究，心脏经过4次短暂的5分钟缺血，之后长时间缺血40分钟，心梗的面积较对照组减少了75%。,http:/,钙反常（calcium parado
6、x）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。,氧反常（oxygen paradox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。,pH反常（pH paradox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。,第二节 IRI的发生机制,http:/,缺血期： ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多,再灌期： 恢复供氧产生活性氧 细胞内Ca2+超载 白细胞的激活炎症反应,IRI的
7、发生机制,http:/,活性氧生成异常增多 钙超载 白细胞的激活,http:/,活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS) 由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。,超氧阴离子（O2-） 羟自由基（OH）,单线态氧 (1O2) 过氧化氢(H2O2),(一) 活性氧的概念与类型,http:/,自由基 指外层电子轨道上含有单个未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。,自由基分类： 氧自由基(O2) 脂质自由基(L ) 其他（Cl，CH3),http:/,超氧阴离子（O2 - ） 羟自
8、由基（OH）,氧自由基-由氧诱发的自由基 （Oxygen Free Radicals，OFR）,http:/,氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。 脂自由基（L） 脂氧自由基（LO） 脂过氧自由基（LOO）,脂质自由基,http:/,NO 过氧亚硝基阴离子(ONOO-) NO2 OH,其他-氯自由基(Cl) 甲基自由基(CH3) 一氧化氮自由基（NO）,O2-,http:/,e-+H+,H2O,e-,e-+2H+,H2O2,e-+H+,H2O,OH,O2,12,98,4 e + 4H+ 细胞色素氧化酶系统,SOD,氧单电子还原,（二）活性氧的代谢,http:/,O2 + H2O2
9、O2 + OH- +OH,SLOW,Haber-Weiss反应 (without Fe 2 ),http:/,Fenton 型Haber-Weiss反应,Fe 2 O2 + H2O2 O2 + OH- +OH OH是活性氧中毒性最强的一种,FAST,http:/,呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧的70%-90%在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子产生大量氧自由基的现象。,http:/,NADH(I) NADPH(II),+ O2,NADPH氧化酶,H+ + O-2 +,NADH氧化酶,杀灭病原微生物,NAD+ NADP
10、+,http:/,活性氧的清除,胞浆：还原性辅酶,细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽,细胞脂质： Vit E、 Vit A,（1）低分子清除剂非酶性抗氧化剂,http:/,http:/,（2）酶性清除剂,过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH-PX）,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,铜蓝蛋白,http:/,SOD 2 O.2 + 2H+ H2O2 + O2 CAT 2H2O2 O2 + 2H2O GSH-PX 2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O Fe2+ Fe3+,氧自由基的酶性清除,超氧化物歧化酶,过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶,铜蓝蛋白,ht
11、tp:/,http:/,ROS:,O2 、 H2O2 OH,Enzymes: SOD、CAT、GSH-px Non-enzyme antioxidants Vit (E、A、C）、GSH,http:/,线粒体 血管内皮细胞 中性粒细胞,（三）缺血-再灌注时活性氧生成增多的机制,http:/,1.线粒体功能受损,Ca2+进入线粒体,氧经单电子还原,O-2,缺氧 MnSOD ,细胞色素氧化酶系统功能失调,http:/,http:/,线粒体 血管内皮细胞 中性粒细胞,http:/,2.黄嘌呤氧化酶途径,黄嘌呤氧化酶(XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(XD) 90% XO xanthine oxidase
12、 XD xanthine dehydrogenase,Ca+2依赖性蛋白酶,http:/,缺血期,再灌注期,ATP,AMP,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶（XD),黄嘌呤氧化酶（XO),Ca2+依赖性蛋白水解酶,黄嘌呤+H2O+O2-,尿酸+H2O2+O2-,OH,O2,O2,XO在OFR形成中作用,http:/,线粒体 血管内皮细胞 中性粒细胞,http:/,缺血 补体被激活 C3片段 细胞膜分解产物（白三烯） （趋化物）,再灌注,NADPH NADH,NADP+ NAD+,氧化酶,O2,O2,造成组织细胞损伤,OH+ + O-2,3.中性粒细胞聚集激活,http:/,（四
13、）活性氧的损伤作用,膜脂质过氧化增强,（1）破坏细胞膜的结构 液态性、流动性,通透性， Ca2+内流增加； 激活PLC、PLD膜磷脂分解花生四烯酸代谢生物活性物质（PG、TXA2、LTB4） （2）间接抑制细胞膜蛋白功能 离子泵功能障碍 细胞信号转导功能障碍 （3）破坏细胞器膜 线粒体、溶酶体、肌质网,膜脂质过氧化指氧自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用，生成中间代谢产物，如脂氧自由基、脂过氧自由基等和过氧化物增多,丙二醛（MDA）,http:/,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,脂质-蛋白 质交联,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛MDA,http:/,自由基的损伤作用,抑制蛋白质的功能 （1）自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化 （2）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、 肽链断裂蛋白质变性、酶的活性丧失
