李建其仿制药杂质控制策略与技术

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1、仿制药杂质控制策略和技术仿制药杂质控制策略和技术 李建其李建其 研究员研究员 上海医药工业研究院上海医药工业研究院 20142014年年3 3月月 提提 纲纲 杂质的定义、分类及研究的重要意义杂质的定义、分类及研究的重要意义 仿制药杂质研究的基本思路仿制药杂质研究的基本思路 “质量源于设计质量源于设计”在杂质控制中的应用在杂质控制中的应用 结结 语语 杂质的定义、分类杂质的定义、分类 杂质定义：杂质定义：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 3 药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分：药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分： 1) 1) 有毒副作

2、用的物质有毒副作用的物质 2) 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3) 3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科但影响药物的科 学管理的物质学管理的物质 4 4 杂质分类杂质分类 4 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应 物、试剂、中间体、物、试剂、中间体、 副产物等）副产物等） 按理化性质：按理化性质：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂 按照来源：按照来源： 从反应物及试剂中混入的杂质等。从反应物及试

3、剂中混入的杂质等。 降解产物降解产物 按照毒性：按照毒性：毒性杂质、普通杂质毒性杂质、普通杂质 按化学结构：按化学结构：如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体、如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体、 聚合物等。聚合物等。 5 5 5 药理活性或毒性杂质安全性药理活性或毒性杂质安全性 普通杂质，控制纯度有效性普通杂质，控制纯度有效性 杂质产生的原因优化工艺，提高生产水平杂质产生的原因优化工艺，提高生产水平 杂质研究的重要性杂质研究的重要性 杂质研究及控制杂质研究及控制 - 是药品质量保证的关键要素是药品质量保证的关键要素 药品质量药品质量关系生命健康关系生命健康 20062006年，年，齐齐哈

4、尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有6464人注射，人注射， 其中其中9 9人死亡。人死亡。 20062006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范 围内围内1111人死亡。人死亡。 20062006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、 听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。 20122012年，药监部门召回

5、铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不 合格批次药品。合格批次药品。 6 药品质量药品质量-SFDASFDA专项整治专项整治 2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查 制度 2007年执行的新药品注册管理办法 SFDA已经对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回 药品注册申请7300多个 研发环节研发环节 2011年颁布实施药品生产质量管理规范（2010年修 订） 通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业 GMP执行情况 派出驻厂监督员，加强对药品生产过程的动态监督 生产环节生产环节 全面清理药品

6、经营主体资格，吊销违规营销主体经营许 可证900多家 大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广 告7.5万多次 深入推进药品监督网、供应网建设 流通环节流通环节 7 国内的现状：国内的现状： 对杂质研究的重要性认识不够对杂质研究的重要性认识不够 杂质分析方法的研究缺乏针对性杂质分析方法的研究缺乏针对性 杂质限度的确定缺乏依据杂质限度的确定缺乏依据 忽视杂质研究与其他研究工作的联系忽视杂质研究与其他研究工作的联系 8 9 9 杂质研究是一项系统工程杂质研究是一项系统工程 9 杂质研究直接关系到上市药品的质量控制及安全性！杂质研究直接关系到上市药品的质量控制及安全性！ 提提 纲纲 杂质的定

7、义、分类及研究的重要意义杂质的定义、分类及研究的重要意义 仿制药杂质研究的基本思路仿制药杂质研究的基本思路 “质量源于设计质量源于设计”在杂质控制中的应用在杂质控制中的应用 结结 语语 10 仿制原料药杂质研究的基本思路仿制原料药杂质研究的基本思路 1 1、杂质谱的分析、杂质谱的分析 2 2、被仿产品杂质的分析、被仿产品杂质的分析 3 3、杂质对比研究、杂质对比研究 4 4、杂质限度的确定、杂质限度的确定 5 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系 11 1 1、杂质谱的分析：、杂质谱的分析： 依据依据合成工艺合成工艺，分析可能产生的杂质，分析可能产生的

8、杂质 基于结构特征，分析可能的基于结构特征，分析可能的降解产物降解产物 粗品及重结晶母液粗品及重结晶母液的杂质分析的杂质分析 通过通过强制降解试验强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、 高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 12 2 2、被仿品杂质的分析：、被仿品杂质的分析： 通过被仿制药品质量标准进行分析通过被仿制药品质量标准进行分析 部分品种的部分品种的国家标准国家标准中有已知杂质检查中有已知杂质检查 收入收入EPEP、BPBP、USPUSP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质的品种，

9、通过其质量标准，可得到更多的已知杂质 信息信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析通过被仿制药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如采用适当的检查方法（如LC/MSLC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，等），对被仿制药品进行实际测定， 对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应选择有良好研究基础的原研厂产品进行分析应选择有良好研究基础的原研厂产品进行分析 13 3 3、杂质对比研究：、杂质对比研究： 对比试制品及被仿制品的实测结果对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质杂质种类种类：是否有新的杂质出现？：是否有新的杂质出现？ 杂质杂

10、质含量含量：是否超过被仿制品：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱基本一致，单杂及总杂均低于原研品杂质谱基本一致，单杂及总杂均低于原研品-杂质控制达到了研究目标杂质控制达到了研究目标 杂质谱基本一致，但杂质含量超过了被仿品杂质谱基本一致，但杂质含量超过了被仿品-优化工艺，降低杂质含量优化工艺，降低杂质含量 杂质谱不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过原研品杂质谱不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过原研品 -鉴定新杂质的结构鉴定新杂质的结构 杂质谱不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品杂质谱

11、不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品 -鉴定新杂质的结构，同时改进工艺，降低杂质水平鉴定新杂质的结构，同时改进工艺，降低杂质水平 14 4 4、杂质限度：、杂质限度： 确定依据确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定 限度、质控限度）限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料相关文献资料 15 已知

12、杂质限度制定：已知杂质限度制定： 在杂质安全性得到充分验证前提下在杂质安全性得到充分验证前提下 考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性 选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品 杂质的限度：平均值杂质的限度：平均值+3+3SDSD 16 未知杂质限度：未知杂质限度：不能超过指导原则的规定不能超过指导原则的规定 总杂质的限度总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每 个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要

13、求个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总 杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 前提条件：前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求各已知杂质和未知杂质符合限度要求 17 5 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系 杂质研究与制备工艺杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果验证制备工艺的可

14、行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 杂质研究与稳定性杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容 ，是贮藏条件选择的重要依据，是贮藏条件选择的重要依据 杂质限度的制定需要结合稳定性考察结果杂质限度的制定需要结合稳定性考察结果 18 杂质研究杂质研究实例实例 - 罗氟司特项目罗氟司特项目 19 抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特 中文名称：中文名称：罗氟司特

15、罗氟司特 英文名：英文名： Roflumilast Roflumilast 商品名商品名: Daxas: Daxas，DalirespDaliresp CAS NoCAS No：162401162401- -3232- -3 3 分子式：分子式：C C17 17H H1414C Cl2l2F F2 2N N2 2O O3 3 分子量：分子量：403.207 403.207 治疗领域：慢性阻塞性肺病（治疗领域：慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）、哮喘、肺纤维化）、哮喘、肺纤维化 治疗靶点：磷酸二酯酶治疗靶点：磷酸二酯酶- -4 4抑制剂抑制剂 剂型剂型: : 口服片剂口服片剂 500 500 g g （0.5 mg0.5 mg） 价格：价格： 3030片片/ /盒盒/$116/$116 20 合成路线合成路线 本品为本品为3.13.1类新药，无可参照的药典标准或原研标准。类新药，无可参照的药典标准或原研标准。 本品强制降解试验结果表明：本品在强碱、强酸、氧化、高温、光照条件