抗炎保肝药在肝病临床中应用

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1、保肝抗炎治疗 在肝病临床中的应用,王宇明 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 国家感染病学重点学科,主 要 内 容,肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治疗现状 抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义 抗炎保肝药物的作用机制 病毒性肝病及保肝抗炎治疗 肝硬化的保肝抗炎治疗,肝损伤常见原因、肝病组成 及我国保肝治疗现状,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒 细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素/环境中的有毒物质 (溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡 （即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,肝脏炎症坏死对肝病进展和结局影响,各种病因,肝脏炎症,ALT升高,加重

2、肝脏炎症坏死和纤维化病変,肝功能失代偿 肝衰竭 肝硬化 HCC,不同病因肝病的现状,病毒性肝炎（HBV、HCV）等： 最多 药物性肝病：正在增加 酒精性肝病：正在增加 自身免疫性肝病：发现增多 其他（遗传、原因不明）：发现增多,保肝抗炎在病毒性肝炎中的地位,1978年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎 1984年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎 1995年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎 2000年：病毒性肝炎防治方案IFN加保肝抗炎 2005年：慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加保肝抗炎 2010年：慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加保肝抗炎,保肝抗炎在病毒性肝炎中的认识差异,早期：仅有保肝抗炎 中期

3、： IFN加保肝抗炎 当前： NAs、IFN加保肝抗炎 两派意见：加保肝抗炎和不加保肝抗炎,抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义,肝病炎症反应的新证据及其意义,戒酒后3周内常见肝脏炎症加重，这是因为酒精有免疫抑制即抗炎作用 肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持续一定时间 HBV被抑制后仍常见ALT增高 存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）,抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗1,2 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物1,2 HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1 肝脏

4、炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础2 因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展2,1、2010慢性乙型肝炎防治指南 2、2005慢性乙型肝炎防治指南,为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子 炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应） 核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素类主要通过免疫调节抗病毒，替比夫定则兼而有之，故仍须抗炎保肝 抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强有力免疫应答（缺乏后劲）,抗炎保肝药物的作用机制,水飞蓟素,增强肝细胞膜稳定性，促进肝细胞再生 对CCl4等毒物引起的各

5、类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用 增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成 国外常用于毒蕈中毒所致肝衰竭,双环醇,通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性 对线粒体及细胞核损伤具有保护作用 促进蛋白质合成，阻止肝细胞凋亡 显著减轻多种实验性肝损伤所致ALT、AST的升高 减轻肝细胞炎症坏死，从而保护肝细胞 总体：肝保护作用是多机制、多靶点,苦参素,降低CCl4等毒物所致的血清肝酶升高，降低肝脏中羟脯氨酸含量 可降低HBV感染鸭的HBV DNA水平 对X光射线和丝裂霉素C等引起的鼠白细胞减少症有明显提升白细胞的作用,五味子制剂,五

6、味子的主要生物活性成分是木脂素和多糖等 木酯素对CCl4和半乳糖胺肝损害均有抑制或减轻作用 降低肝炎患者血清ALT水平 抗氧化作用 可能通过对肝细胞内转氨酶活力的可逆性抑制，即通过稳定细胞色素P450来实现降酶机制,谷胱甘肽药理作用,多烯磷脂酰胆碱,增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常 调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生 将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式 减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化 防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害 可用于妊娠妇女,甘草酸发展史,20,甘草酸制剂作用机制,可阻止CCl4等毒物所致的血清

7、肝酶升高 明显减轻D-半乳糖胺对肝脏的病理损害 改善受损的肝细胞功能 控制炎症因子和免疫性因子，发挥抗炎作用 刺激单核-巨噬细胞系统、诱生IFN-、增强 NK细胞活性，发挥免疫调节功能,为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？,甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点） 联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且反弹率高 双环醇资料有限，有待进一步研究 水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，而ALT/AST稳定双降不突出,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用各

8、类肝损害治疗,甘草酸制剂的药理作用,能与类固醇激素的靶细胞受体结合，有较强的抗炎、抗氧化、抑制炎性介质的释放 诱导CYP活性，解毒 稳定细胞膜，抑制细胞凋亡 促进NO的产生 抗脂质过氧化 诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞功能,甘草酸制剂的临床应用,抗炎：稳定肝细胞膜，减轻肝脏炎症损害，加速肝组织再生修复 增强对各种内、外源性化学物质的解毒功能 作为使用具有明确肝损害药物时的保肝药物 化疗、手术前后短期应用可减轻因麻醉、手术创伤、化疗、放疗对肝功能的损伤,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的保肝降酶治疗） 应用时间最久（20年） 疗效最好（迄今为止，无出其右） 安全性最好

9、（极少数患者有水钠储留现象）,有待澄清的问题,甘草酸抗炎保肝治疗与抗病毒治疗相矛盾？ 甘草酸类有无抗病毒治疗作用？ 甘草酸类在肝病治疗中的新适应证？,病毒性肝病的保肝抗炎治疗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Patt

10、ern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性” “建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24周测定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,

11、HBeAg阳性CHB病人经抗病毒治疗后生化复常率常不理想,-From AASLD CHB guideline 2007,恩替卡韦治疗5年数据（2008）：ALT控制仍不理想,在ETV-022和ETV-027研究一年期后的患者中，67%的HBeAg(+)及HBeAg(-)患者进入第2年研究，初始接受0.5 mg/d的ETV治疗，随后有146例患者进入ETV-901研究，开始接受1 mg/d ETV治疗3年 在第5年的随访中,达到HBV DNA水平不可测(300 copies/ml)的患者占94%，有80%的患者可维持ALT复常,仍有20%病人未复常!,Ref. AASLD 2008 Data,中

12、国医学论坛报2008年11月27日第1133期,Ref. AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性CHB抗病毒治疗后生化复常率不理想,现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想，抗炎护肝药物治疗依然必要！,良好的炎症控制是重要的CHB治疗目标之一,ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用1， ALT越高，提示病情越重2 ALT2XULN是慢性肝炎抗病毒治疗的指征之一1 ALT和AST复常是慢性肝炎的治疗应答重要指标之一1 ALT持续或反复升高的CHB患者，发生肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的危险性显著高于ALT水平持续正常或虽有波动但能恢复正常的患者3,4,5,6,7,R

13、ef. 1) 慢性乙型肝炎防治指南肝病学分会及感染病学分会联合制订; 2010 2) 病毒性肝炎防治方案2000版肝炎病情分类标准 3) Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;22(3): P383-388 4) Tarao et al. Cancer Feb.15,1997; Volume 79; Number 4: P688-694 5) Kazuo Tarao et al. Intervirology 2000;43: P20-26 6) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94;

14、Number 6: P1787-1795 7) Tarao et al. Cancer Aug.15,1999; Volume 86; Number 4: P589-595,CHB治疗需要抗炎护肝药物保驾护航,理想的护肝药物应该能够： 明显的抗炎效果 具有组织学改善的临床证据 可与抗病毒药物形成良好的协同作用 安全性好，能长期使用 多重机制肝脏保护 - 抗氧化、解毒、促进肝细胞再生等 有一定预防肝癌的作用,Ref. Tracking Survey of Synovate 2007, unpublished,慢性病毒性肝炎保肝药物的应用,有黄疸或ALT10ULN患者，如用核苷（酸）类似物治疗应同

15、时加用抗炎保肝药治疗 有黄疸或ALT10ULN患者，如用干扰素治疗时，应先用消炎保肝及退黄药治疗，至黄疸消退或(和）ALT10ULN后，再用干扰素加用消炎保肝药治疗 抗病毒治疗中，出现ALT反弹，排除耐药及其他使ALT升高原因后，可加用抗炎保肝药治疗 疗效不好或不能用抗病毒治疗者，可用抗炎保肝药治疗,急性病毒性肝炎保肝药物的应用,急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础上，可加用抗炎保肝药 急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通干扰素联合利巴韦林治疗；如有黄疸或ALT10 ULN， 应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或(和)ALT10ULN ，及早加用抗病毒药,为什么抗HBV药物不能取代其他肝

16、病药物？,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子 炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应） 核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素类主要通过免疫调节抗病毒，故仍须抗炎保肝 抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强有力免疫应答（缺乏后劲） 存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）,肝硬化的保肝抗炎治疗,肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？,过去 vs 现在：从不可逆到可逆 肝纤维化是可逆的（reversible） 肝硬化是不可逆的（irreversible） 部分可逆的（partially reversible） Friedman（2006）：以“逆进展（regression）”代替“逆转（reversion）” - “逆转”一词过于肯定，而“逆进展”则较为委婉 - 纤维化治疗含义更为宽泛（包括保肝治疗）,肝硬化预防和治疗,病毒性：抗病毒加保肝治疗 酒精性：戒酒