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1、抗感染药物治疗的新策略,福建医科大学附属三明第一医院 连豫苞,抗生素的发现,震惊一时的辉煌,1935年: 染料百浪多息磺胺类药(德国)面世 多马克1939年的诺贝尔奖 1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣 1952年瓦克斯曼发现链霉素诺贝尔奖,目前抗感染药物的临床应用中常见的问题,适应证掌握过宽 使用频率过高 抗感染药物更换过频繁，或疗程过长 联合应用过多 预防应用抗感染药物过多，不少病例缺乏预防性应用抗感染药物的指征。 病原学检查过少，经验性应用抗感染药物过多。,优化抗菌治疗,指对于有应用抗菌素指征细菌感染患者： 优选抗菌药
2、物， 根据病情分层，结合当地细菌药敏资料。 并给予最佳的剂量、给药途径、给药次数、给药时间和疗程， 以最大限度地杀灭致病菌，获取最好的疗效， 并尽可能地避免和防止耐药菌，节约医疗费用。,优化抗菌治疗的内容,尽可能获取致病菌的信息。 尽早给予合理的初始经验治疗。 根据PK/PD选择适当的抗菌药物种类和给药方法 在疗效相似的情况下首先选择安全性好，附加损害小、符合卫生-经济学的药物。 重视全身治疗，感染部位引流和非抗菌药物治疗。,几种抗感染药物治疗的方法和策略,联合治疗 序贯疗法和替代疗法 降阶梯治疗 短程疗法 干预治疗,联合治疗,联合治疗的目的：增强抗感染的作用和（或）扩大抗菌谱。 无关 累加
3、协同 拮抗,抗生素药物分类（按功能）,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 青霉素类，头孢 氨基糖 四环素类， 如磺胺药 菌素类，-内酰 甙类， 氯霉素， 类，环丝 胺酶抑制剂，单 多粘菌 大环内酯 氨酸等 环类，头霉素类 素类 类，林可 衍生物，青酶烯 霉素类等 类，头孢烯类， 磷霉素，多肽类,协同或累加,繁殖期杀菌剂和静止期杀菌剂 快效抑菌剂和静止期杀菌剂 快效抑菌剂和慢效抑菌剂 繁殖期杀菌剂和慢效抑菌剂,拮抗,快效抑菌剂和繁殖期杀菌剂联用可能会降低繁殖期杀菌剂的抗菌作用。 一些作用机制与作用方式相同的抗感染药物之间联合应用，可能增加毒性或出现拮抗现象。,抗生素药物作用部位及
4、机制,协同作用,同类抗感染药物联合使用有协同作用的是： 青霉素与头孢菌素 美西林与其它青霉素类,协同作用产生的机制1,两者的作用机制相同，但不同的药物作用于不同的环节。 磺胺药与TMP 美西林与其它青霉素类,协同作用产生的机制2,抗感染药物与酶抑制剂联合应用： 泰能。 -内酰胺类抗菌药物与-内酰胺酶抑制剂。,协同作用产生的机制3,作用机制不同： -内酰胺类抗菌药物和氨基糖甙类。 两性霉素B和5-FC,协同作用产生的机制4,抑制不同的耐药菌群，减少耐药菌发生的概率 抗结核药的组合,联合疗法的指征,病原未明的严重感染。 单一抗感染药物不能控制的严重感染 单一抗感染药物不能有效控制的混合感染 单一抗
5、感染药物易产生耐药菌珠的感染 为减少药物的毒副反应 其它情况：,可能有效的抗感染药物的联合应用方案,草绿色链球菌：青霉素+链霉素或庆大霉素； 肠球菌属：庆大霉素+氨苄西林（青霉素） ； 万古霉素+链霉素或庆大霉素； 布鲁菌属：四环素+庆大霉素或链霉素或利福平； 铜绿假单孢菌：氨基糖苷类+头孢他定或哌拉西林； 舒普深；头孢他定+氟喹诺酮类； 金黄色葡萄球菌：庆大霉素+利福平；利福平+万古霉素；,序贯疗法和替代疗法,序贯疗法：对因急性或中重度感染而住院的病人，短期静脉注射抗感染药物，等到临床症状或体征有明显改善时，及时改为同一种抗感染药物的口服治疗。 可用于序贯疗法的抗感染药物必须是同一种药物有静
6、脉注射和口服两种剂型。,替代疗法,静注 口服 头孢噻肟 头孢呋辛酯 头孢噻肟 头孢克肟 舒他西林 阿莫西林 头孢他啶 环丙沙星 头孢曲松 头孢氨苄,降阶梯治疗,目的：降低严重感染引起的死亡率，减少耐药菌产生。 适应对象：严重的感染性疾病患者。 适应证：严重的CAP、HAP、VAP、菌血症、脑膜炎等。,降阶梯治疗的理论基础,经验性选用广谱抗菌素以覆盖所有可能的致病原，对于危重感染疾病患者是最好的治疗。 如果起始治疗不足，以后再调整，对预后帮助不大。,降阶梯治疗的策略,第一阶段：尽快使用对G+和G-都有效的广谱抗菌药物。 第二阶段：一旦得到最初的细菌培养和药物敏感试验结果，可根据患者对第一阶段的治
7、疗反应和药物敏感试验结果，改用窄谱的抗生素。,短程疗法,定义：是在不降低临床和细菌学疗效的前提下，尽量给予较短时间的抗感染药物。 目的：减少细菌耐药，降低医疗费用和增加患者的依从性。,短程疗法,根据CAP指南：轻度CAP左氧氟沙星0.75qd*5天，与左氧氟沙星0. 5qd*10天，疗效相似。 急性咽炎：青霉素10天与阿奇霉素3-5天疗效相似。 单纯性急性中耳炎：常规治疗7-10天与单剂头孢 曲松、 阿奇霉素3-5天疗效相似。,短程治疗注意事件,短程治疗要有循证医学证据或指南的支持。,干预治疗,又称策略换药或轮换治疗。 是指改变传统临床用药习惯，限制某些高耐药风险的药物，应用对耐药菌株选择性较
8、低的药物。 目的：既有效治疗临床的感染性病例，又不造成耐药菌流行。,三代或四代头孢菌素 2个月,内酰胺/酶抑制剂复合药 2个月,+/-氨基糖甙类 2个月,碳青霉烯类 2个月,抗生素的循环使用,经验治疗严重的全身感染,病例1,患者：男、40岁、工人，因“酗酒20年，尿黄、腹胀1月。”为主诉入院。入院查体：T：38.5，全身皮肤粘膜重度黄染，腹隆软，腹部稍有压痛、反跳痛，腹水征阳性。 辅助检查：肝功能：TBil：600umol/L、PTA：26%，B超：肝硬化、大量腹水。查血常规：WBC21.3*109/L、N:90%。PCT（血降钙素原）：11.0ng/L。 个人史：患者有静脉吸毒史。,病例1,
9、入院诊断：1、酒精性肝硬化失代偿期 2、肝功能衰竭 3、 并原发性腹膜炎 诊疗计划：1、腹穿：腹水常规、生化、培养等。 2、保肝、支持、对症等。 3、经验性抗感染治疗。,病例1,经验性治疗：美罗培南注射液。 依据：原发病：肝硬化、肝功能衰竭 感染部位：原发性腹膜炎（混合菌感染可能）。 感染重（血常规及PCT），且病原学未明确。 符合降阶梯治疗的指征。,病例1,抗感染治疗72小时，效果欠佳。 分析原因： 诊断是否正确。 是否存在有影响抗感染效果的因素未消除。 抗菌素选择是否正确。,美 罗 培 南,第2代碳青霉烯类的抗菌素。 抗菌谱：对G-和G+，需氧、厌氧菌均有效。 天然耐药:嗜麦芽窄食假单孢菌
10、。 敏感性差：MRSA。,病例1,换药策略：万古霉素。 万古霉素的抗菌谱： 对G+球菌、杆菌均具有强大的的抗菌活性。 对MRSA、MRSE、肠球菌高度敏感。 G-对本品耐药。,病例2,患者、男、80岁、离休干部。“畏寒、发热3天。”为主诉入院。入院前3天，出现畏寒伴有发热，在门诊使用“头孢曲松”治疗，效果欠佳。1小时前，突然出现寒战、高热。 入院查体： T：40.1。 BP：120/80mmHg，疲乏外观，神清，咽部稍有充血，心肺未见明显异常。腹平软，全腹无明显压痛，反跳痛。 既往史：有“高血压病”病史，常在医院门诊随诊。,病例2,入院诊断：“发热原因待查、败血症？” 诊疗计划：1、查血培养及
11、血常规、PCT等。 2、经验性抗感染治疗。 检查结果 血常规：WBC14.7*109/L、 N:87%。 PCT（血降钙素原）：5.1ng/L。,病例2,治疗策略： 头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深）：2.0 ivgtt q12h。 依据:老年男性、常在医院出入、且家住在医院， 考虑院内感染。 病原分析：G-且为耐药菌可能。 结果：2天后患者体温恢复正常。,病例2,3天后：血培养结果：肺炎克雷伯菌。 药敏：舒普深敏感。,病例2,病人体温正常3日后再次发热。 原因分析： 1、是否病原学发生病迁，合并二重感染可能。 建议：再次复查炎症指标。 再次的血培养。 2、是否有影响抗生素疗效的因素。,PK/PD综合
12、预测参数的临床意义,-内酰胺类抗菌药物均为时间依赖性抗菌药物。 青霉素、头孢菌素对G-不产生PAE。 时间依赖且PAE较短的抗菌药物。 疗效评价参数：T MIC的时间。 药物浓度维持在病原菌的MIC以上时间，是病原菌清除的关键.,时间依赖且PAE较长的抗菌药物,主要评价参数：AUC/MIC。 主要药物：碳青霉烯类、阿奇霉素、糖肽类、唑 类抗真菌药物。 治疗策略：给药间隔可适当延长，也可通过增加 给药剂量来增加疗效,浓度依赖性抗菌药物,氨基糖苷类抗菌药物 疗效评价参数：Cmax/MIC。 Cmax/MIC：8-10倍时，可达到最大杀菌率。 日剂量不变情况下，单次给效可较一日多次给药获得更好的疗效
13、和更低的不良反应。,病例3,患者、女、39岁，“反复发热3个月，复发7天”为主诉入院。 既往有“动脉导管未闭”病史。 入院前诊断：“感染性动脉内膜炎”。,病例3,入院前的治疗策略： 头孢硫咪3天. 头孢曲松+阿米卡星7天。 氨曲南7天.,病例3,治疗策略 反复的血培养3次。 去甲万古霉素+左氧氟沙星. 培养结果:屎肠球菌,对庆大霉素高度耐药.,治疗G+菌感染可选用的药物,1）主要抗G+阳性菌的抗菌药 青霉素类：青霉素G，青霉素V 氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星 耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林， 内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸， 氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星， 氨苄西林/
14、舒巴坦， 莫西沙星，加替沙星 大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素， 磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP） 二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐 霉素， 林可霉素类：林可霉素，克林霉素 3）抗G+阳性厌氧菌的药物 糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁 青霉素，大环内酯，克林霉素 ， 2）广谱具有良好抗G+阳性菌作用抗菌药 甲硝唑，替硝唑 广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林 难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素（口 头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素 服），杆菌肽（口服） 碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南 4）抗放线菌药物 青霉素，大环内酯，克林霉素 ，,病例4,患者、女、25岁、工人
15、，因“宫内死胎”住产科行清宫术治疗。术后1天，出现畏寒、发热，伴有腹痛。 辅助检查：血常规：WBC14.1*109/L，N:86%。 PCT（血降钙素原）：5.1ng/L。 产科诊断：急性盆腔炎。,病例4,治疗策略：行病原学检查后予以 头孢曲松+甲硝唑治疗。 使用2天，效果欠佳。,病例4,换药策略：哌拉西林-他唑巴坦。 培养结果：大肠埃希菌（ESBLs+） 药敏：头孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦、美罗增南敏感。,病例4,1天体温下降，但2天再次发热至40.3。 治疗策略：美罗培南注射液。,什麽是ESBLs？,ESBLs（超广谱B-内酰胺酶）： 革兰阴性需氧菌产生：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、 产气杆菌、阴沟杆菌、奇异变形杆菌、 鲍曼不动杆菌、 铜绿假单孢菌
